Вестник АГИУВ, спецвыпуск, 2013г. удк 616.8-007: 616.853.3

дебют сидромл melas с фебрильными судорогами

(случай из практики)

т. о. мусабекова, А. и. хамзина

Кыргызско-Российский Славянский Университет, Кафедра неврологии и нейрохирургии, г. Бишкек, Кыргызстан

Фебрильные судороги (ФС) известны со времен античности. Еще Гиппократ писал, что ФС наиболее часто возникают у детей первых 7 лет жизни и гораздо реже - у более старших детей и у взрослых . Но впервые термин «фебрильные судороги» применил в 1904 году B. Hochsinge для обозначения судорожных пароксизмов, развивающихся в детском возрасте на фоне лихорадки. В настоящее время предпочтительнее говорить о фебрильных приступах (ФП), а не ФС, так как в клинической картине данного состояния могут наблюдаться не только судорожные, но и бессудорожные пароксизмы 2]. По определению ILAE от 1993 года, ФП - это приступы, отмечающиеся у детей в возрасте старше 1 месяца, связанные с фебрильным заболеванием, не вызванным инфекцией ЦНС; без предшествующих судорог в неонатальном периоде и неспровоцированных приступов, а также не соответствующие критериям других острых симптоматических приступов. Согласно проекту классификации 2001 года, ФП отнесены в группу состояний, которые не требуют обязательного диагноза эпилепсии . Таким образом ФП определяются как эпизод эпилептических приступов, возникающих у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет при повышении температуры в период вирусного или бактериального заболевания, не связанного с нейроинфекцией и метаболическими нарушениями. Истинные ФП следует отличать от фебрильно провоцируемых приступов, которые могут входить в структуру ряда форм эпилепсии, например при синдроме Драве. В редких случаях ФП могут быть первым симптомом митохондриальных заболеваний у детей .

синдром MELAS (митохондриальная энцефало-ми-опатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) был впервые выделен в отдельную нозологическую форму S. Pavlakis et al. только в 1984 г. . Заболевание относится к группе митохондриальных болезней, связанных с точковыми мутациями митохондриальной ДНК, в результате которых происходит нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи . Известно что точечные мутации могут возникать во многих генах (MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2), наследоваться по материнской линии . Распространённость синдрома MELAS сложно оценить из-за разнообразия проявлений и связанной с этим трудностью диагностики. к 2000 году было опубликовано более 120 наблюдений заболевания . Кардинальными симптомами при MELAS-синдроме являются: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, «рваные красные» волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз и дебют заболевания в возрасте до 40 лет . Синдром MELAS следует дифференцировать с другими митохондриальными заболеваниями: синдромом Кернса-Сейера и MERRF.

Ниже приводится наше собственное наблюдение больной П. 2003-го года рождения, проживающей в городе Бишкек. Ребенок обратился к нам в центр клиники МЕБИ ЛТД города Бишкек в весной 2013 года с жалобами на тонико-клонические судороги в ногах и руках длительностью до 2 минут, протекающие с потерей сознания и развивающиеся

только на фоне повышения температуры тела выше 37 С°, а также на появление сложности в усвоении школьного материала, снижение памяти, повышенную утомляемость и мышечную слабость, неловкость при ходьбе.

Дебют заболевания у девочки отмечался в возрасте 6-ти месяцев с генерализованного тонико-клонического приступа продолжительностью до 1 минуты на фоне повышения температуры тела до 38 С°, после которого была госпитализирована в Республиканскую инфекционную больницу города Бишкек, где исключили нейроинфекцию. В последующем ФП возникали каждый раз при повышении температуры тела выше 37 С°. В возрасте 1 год при обращении в Национальный центр педиатрии и детской хирургии КР, было проведено МРТ головного мозга, ЭЭГ, где патологии не выявлено, был назначен депакина в дозе 20 мг/кг/сут. Тем не менее ФП продолжались на фоне приема противосудорожного препарата. В возрасте 5-ти лет самостоятельно обратились в Республиканскую детскуюклиническую больницу (РДКБ) города Москвы, где было повторно проведено МРТ головного мозга и видео - ЭЭГ -мониторинг (ВЭМ) дневного сна, где вновь патологии не выявлено. Врачами РДКБ был выставлен диагноз криптогенная эпилепсия, рекомендовано повысить дозу депакина до 25 мг/кг/сут. Первые три класса в общеобразовательной школе закончила на оценки «4» и «5». С 9-ти лет мама стала отмечать постепенное нарастание у ребенка быстрой утомляемости после физических нагрузок, появление сложности в усвоении школьного материала, встал вопрос о переводе ребенка в специализированное школьное учреждение для детей с умственной отсталостью. ФП продолжали беспокоить ребенка и после 7-ми лет на фоне приема депакин хроно в дозе 25 мг/кг/сут.

Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности протекавшей на фоне легкого токсикоза в первом триместре, юыл эпизод ОРВИ без температуры в сроке 5 мес. Роды в срок, самостоятельные в головном предлежании, по шкале Апгар 7/8 баллов, ВПР - 3340 гр., рост - 52 см. Раннее развитие ребенка соответствовало возрастной норме.

На момент осмотра в в клинике числа возрасте 10-ти лет со стороны черепно-мозговых нервов отмечается незначительная девиация языка вправо, миопатический синдром в руках и ногах в виде гипотонии, легкой гипотрофии проксимальных отделов рук и ног со снижением мышечной силы до 4 баллов, снижении сухожильных рефлексов, а также легкое пошатывание в позе Ромберга и неловкость при выполнении пальце-носовой и коленно-пяточной проб, снижение кратковременной памяти и внимания.

Дополнительные обследования: Нв 112 г/л, эритроциты 3,5 *10"12/л, печеночные тесты, общий белок, сахар, креатинин в пределах нормы.

Продолжение ФП после 5-ти лет с развитием резистентности к вальпроатам, присоединение миопатического синдрома и снижение когнитивных функций позволило высказать предположение о возможности наличия у больной митохондриальной патологии, а именно синдрома MELAS, что потребова-

ло проведения ряда дополнительных исследований. При электронейромиографии проведенной в НЦП и ДХ выявлен первично-мышечный тип поражения в виде уменьшения длительности потенциала двигательных единиц на 30-35% и снижения их амплитуды с нормальной скоростью проведения по периферическим нервам. При повтороном ВЭМ патологии не выявлено. В SVS лаборатории имени В.М. Савинова города Алматы была определена концентрация депакина в крови до приема препарата- 86, 98 нг/мл и через 2 часа после приема препарата -113, 61 нг/мл при норме 50-100 нг/мл. В Приват клинике города Алматы было определено содержание молочной кислоты натощак - 3,1 ммоль/л, при норме до 1,7ммоль/л. Был выставлен предварительный диагноз синдром MELAS, депакин заменен на кеппру, введен коэнзим Q10, карнитин, витамины группы В, витамин Е, диета с ограничением приема углеводов, рекомендовано проведение генетического обследования.

Таким образом, в представленном нами клиническом случае у ребенка наблюдались простые ФП, для профилактического лечения которых был назначен депакин с длительным приемом на протяжении нескольких лет несмотря на наличие фармакорезистентности. Принимая во внимание отсутствие четких доказательств эффективности профилактического применения антиконвульсантов у детей с ФП, назначение депакина в данном случае было нецелесообразно. Так по литературным данным длительное применение депакина и барбитуратов существенно усугубляет течение митохондриальных заболеваний, порой приводя к прогрессированию патологического процесса , что и произошло в нашем клиническом случае.

список литературы:

1. Гузева В.И. Специальные синдромы (ситуационно-обусловленные приступы) / В.И. Гузева // Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей.-М.: МИА, 2007.- С. 443- 457

2. Мухин К.Ю. Фебрильные судороги /А.С. Петрухин

// Неврология детского возраста. - М.: Медицина, 2004.-С.664-668.

3. Никанорова М.Ю., Темин П.А., Кобринский Б.А. Фебрильные судороги / П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой // Эпилепсия и судорожные синдромы у детей.- М.: Медицина, 1999.- С. 169- 195.

4. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методич. указания.-М., 2001.

5. Темин П.А. и др. //Неврол. журн.- 1998. № 2.- С. 43.

6. Яхно Н.Н. и др. //Неврол. журн. 1998.- № 5.- С. 14.

7. Ban S. et al. //Acta Pathol. Jpn.- 1992. -Vol. 42. -P. 818.

8. Hirano M., Pavlakis S.G. // J. Clin. Neurol. -1994.-Vol. 9. -P. 4.

9. ILAE Commission report: glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology /Epilepsia.- 2001.- Vol. 42. -P.1212-1218.

10. ILAE. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy /Epilepsia.- 1993.- Vol.34.- P. 592-596.

11. Pavlakis S.G. et al. //Ann. Neurol.-1984. -Vol. 16.-P. 481.

12. Sciacco M. et al. // J. Neurol. -2001. -V 248. -P. 778.

Фебрильные судороги нередко могут быть первым симптомом митохондриальных заболеваний у детей, что значительно затрудняет своевременную диагностику и начало патогенетического лечения болезни, а порой обуславливает применение препаратов ухудшающих течение и прогноз заболевания.

ключевые слова: судороги, терапия.

Febrile seizures can often be the first symptom of mitochondrial disease in children, which greatly complicates the timely diagnosis and early treatment, and sometimes causes the use of drugs worsen the course and prognosis of the disease.

Keywords: convulsions, therapy.

удк 616.831-005.4

СЛУЧАИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА КАК ПРОЯВЛЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНОГО МОЛОДОГО

ВОЗРАСТА

Карбозова К.З., Луценко И. Л.

Кафедра неврологии с курсом медицинской генетики, Кыргызская Государственная Медицинская Академия имени И.К. Ахунбаева,

г. Бишкек, Кыргызстан

Распространенность инсульта в молодом возрасте (до 45 лет) составляет от 2,5 до 10% всех случаев нарушений мозгового кровообращения и продолжает увеличиваться . У пациентов молодого возраста наиболее частыми причинами развития ишемических сосудистых нарушений являются: аномалии цереброваскулярной системы, диссекция, кардиальная патология мигрень, дефекты коагуляции, АФЛС, .

За 5 последних месяцев в отделении неврологии №1 Национального госпиталя при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики (НГМЗКР) получало лечение 608 больных. Произведен анализ 46 (7.5) историй болезни пациентов, перенесших ишемический инсульт, из них 4 (8.7%) молодого возраста (до 45 лет по ВОЗ). В таблице 1 приведены подтипы ишемического инсульта.

Представляем историю болезни пациента, госпитализированного с первоначальным диагнозом острое нарушение мозгового кровообращения (оНмК), у которого истинную природу заболевания удалось установить только при динамическом наблюдении и специальном дополнительном обследовании.

Таблица 1.

Подтип инсульта Число больных в %

Атеротромботиче ский 32 69,5

Лакунарный 6 13,04

Гемореологический 3 6,5

Кардио эмболиче ский 3 6,5

Митохондриальный 1 2,2

1 из 24

Презентация на тему: Синдром MELAS

№ слайда 1

№ слайда 2

Описание слайда:

Синдром MELAS (англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes - «митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды») - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой - диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями.

№ слайда 3

Описание слайда:

История Синдром MELAS впервые выделен в нозологически самостоятельную форму S. Pavlakis и соавт. в 1984 г.. Однако есть основания предполагать, что заболевание было описано раньше под названием "семейная полиодистрофия, митохондриальная миопатия, лактацидемия". К 1994 г. в литературе опубликовано 110 наблюдений синдрома MELAS.

№ слайда 4

Описание слайда:

№ слайда 5

Описание слайда:

Этиология, патогенез MELAS относится к митохондриальным заболеваниям. Синдром розвивается в результате точечных мутаций митохондриальной ДНК. Выявлена локализация 3 точечных мутаций, с которыми ассоциирован синдром MELAS: две - в транспортной РНК и одна - в цитохром с- оксидазе.

№ слайда 6

Описание слайда:

№ слайда 7

Описание слайда:

№ слайда 8

Описание слайда:

Патоморфологические изменения Характерным патоморфологическим признаком синдрома MELAS, как и ряда других митохондриальных энцефаломиопатий (синдромов Кернса - Сейр, MERRF и др.), являются "рваные" красные волокна (RRF), которые проявляются в мышечной ткани при модифицированном окраске трихромом по Гомори. Они являются морфологическим субстратом повреждения митохондриальной ДНК и образуются вследствие пролиферации аномальных митохондрий. Красные "рваные" волокна являются следствием мутаций, повреждающих гены транспортной РНК и приводят к нарушению внутримитохондриального синтеза белка. Показано, что такие морфологические характеристики мышечной ткани, как наличие сосудов с высокой активностью сукцинатдегидрогеназы и значительное количество цитохром с-оксидазопозитивних мышечных волокон, является характерной особенностью синдрома MELAS, которые позволяют дифференцировать его от синдромов Кернса-Сейр и MERRF. Одной из наспецифичниших признаков повреждения мозга при данной болезни является наличие старых и новых очагов инфарктов.

№ слайда 9

Описание слайда:

"рваные" красные волокна (RRF)

№ слайда 10

Описание слайда:

Клиническая картина Первые признаки чаще появляются в возрасте 6-10 лет, хотя возможны как более раннее начало заболевания (до 2 лет), так и более поздний (21-40 лет). До появления первых признаков заболевания большинство больных развивается нормально. Начальные клинические проявления: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость физической нагрузки, психические нарушения, неврологические симптомы (парезы, атаксия и др.).

№ слайда 11

Описание слайда:

Клиническая картина Непереносимость физических нагрузок, после которых ухудшается самочувствие, появляется мышечная слабость, иногда миалгии. Инсультоподобные эпизоды проявляются рецидивирующими приступами головной боли, головокружением, развитием очаговой неврологической симптоматики (парезы, параличи конечностей, черепных нервов), коматозное состояние. Судороги при синдроме MELAS очень вариабельны-фокальные пароксизмы, генерализованные тонико-клонические, миоклонии. Судороги мало чувствительны к противосудорожных терапии.

№ слайда 12

Описание слайда:

Клиническая картина Деменция, обычно, развивается вместе с прогрессированием заболевания, но относительно редко она выступает в роли манифестного симптома. Миопатический симптомокомплекс (мышечная слабость, быстрая утомляемость, иногда гипотрофия). При раннем дебюте заболевания его ход более злокачественный. Так, при дебюте MELAS до 20 лет летальность составляет 30%.

№ слайда 13

Описание слайда:

Основные диагностические критерии: непереносимость физических нагрузок;начало заболевания до 40 лет (чаще до 20 лет);инсультоподибные эпизоды;судороги;"рваные" красные волокна в биоптатах скелетных мышц; лактат-ацидоз;прогрессирующая деменция;миопатический синдром;низкорослость;глухота.

№ слайда 14

Описание слайда:

Дополнительные диагностические критерии: кальцификация базальных ганглиев при компьютерной томографии (КТ) или магнитно - резонансной томографии (МРТ) головного мозга;атаксия;коматозные состояния;атрофия зрительных нервов;пигментный ретинит;синдром Вольфа - Паркинсона – Уайта;сердечная недостаточность;прогрессирующая наружная офтальмоплегия;нарушение проводимости сердца;сахарный диабет.

№ слайда 15

Описание слайда:

Данные лабораторных и функциональных исследований: Характерным признаком заболевания является выявление лактатацидоза в крови и спинномозговой жидкости. У половины больных в ликворе выявляется повышение уровня лактата и белка.Большое значение имеет исследование ферментов дыхательной цепи, чаще выявляются изменения в активности ферментов комплекса I. ЭКГ: могут выявляться нарушения сердечной проводимости, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. КТ головного мозга: зоны инфарктов чаще в гемисферы, реже в мозжечке, базальных ганглиях. Может наблюдаться кальцинация базальных ганглиев, атрофия коры головного мозга. Церебральная ангиография: увеличение калибра сосудов (артерий, вен, капилляров).

№ слайда 16

Описание слайда:

МРТ головного мозга больной А., Т2взвешенные изображения. а, б – 1е исследование: симметричные очаги повышенной интенсивности сигнала в проекции теменных долей обоих полушарий. в, г – 2е исследование: в проекции височной и теменной долей правого полушария отмечается расширение зоны измененного МР сигнала. В левом полушарии в проекции теменной до ли размеры патологического очага заметно уменьшились.

№ слайда 17

Описание слайда:

КТ головного мозга: в височной доле левого полушария с частичным распространением на теменную долю определяется очаг слабо пониженной плотности (стрелка). В обоих полушариях в области лентикулярных ядер и зрительных бугров определяются очаги повышенной плотности (кальцификаты).

№ слайда 18

Описание слайда:

Исследование церебральной перфузии методом ОФЭКТ у больной А. а–в – исследование 12.11.2003 г. – зона низкой перфузии (синий и зеленый цвета) в височной области правого полушария (а) и высокой перфузии (красный цвет) в затылочных долях (б) и височной доле левого полушария (в). г–е –исследование 18.02.2004 г. – снижение перфузии в левой височной доле (е) по сравнению с предыдущим исследованием.

Описание слайда:

Лечение Симптоматическое.Для коррекции биохимических дефектов используется коэнзим Q10 (80 - 300 мг / сут), витамины К1, К3 - филлохинон (25 мг / сутки) и менадион (до 75 мг / сут), янтарная кислота (до 6 мг / сут), витамин С (2-4 г / сут) и другие витамины (рибофлавин, тиамин, никотинамид). Известно, что коэнзим Q10 в физиологических условиях переносит электроны от комплексов I и II к комплексу III и содействует тем самым стабилизации дыхательной цепи, уменьшению уровня лактата и пирувата. Витамины К1 и К3, очевидно, способны выполнять функцию транспорта электронов на уровне I и III комплексов. Янтарная кислота обеспечивает передачу электронов II комплекса. Витамин С рассматривается как донор электронов IV комплекса, а также как важный антиоксидант. Кроме аскорбиновой кислоты, для предупреждения кислородно - радикального повреждения митохондриальных мембран назначается витамин Е (300 - 500 мг / сутки).

№ слайда 21

Описание слайда:

Лечение С целью стимуляции синтеза АТФ предлагается использовать идебенон (90 - 180 мг / сут), который обладает свойством усиливать энергетический метаболизм в мозговой ткани. Введение витаминов рибофлавина (100 мг / сутки) и никотинамида (до 1 г / сут) - предшественников коэнзимов НАД и ФАД, принимающих активное участие в окислительных процессах, также способствуют улучшению энергетической продукции митохондрий. В связи со вторичным карнитиновим дефицитом, больным назначают L-карнитин (до 100 мг / сутки). С целью снижения уровня лактата в крови и спинно-мозговой жидкости используется дихлорацетата натрия (25-100 мкг / кг).С помощью лабораторных тестов нужно проверить возможные нарушения функций эндокринной системы (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (блокада). При выявлении нарушений проводится их медикаментозная коррекция.

№ слайда 24

Описание слайда:

Митохондриальная миопатия, encephalomyopathy, молочный ацидоз, и инсульт, как эпизоды
Базальные ганглии кальцификация, мозжечковая атрофия, увеличение лактата ; КТ изображение человека с диагнозом MELAS
Специальность	неврология

генетика

Мышечная биопсия человека с диагнозом MELAS , но не несущая известной мутации. (а) Модифицированный Гомори трехцветный краситель показывает несколько рваных красных волокон (стрелки). (б) цитохром с оксидазы пятно, показывающий тип-1 , слегка окрашенных и тип волокна II, темные волокна и несколько волокон с аномальными коллекций митохондрий (стрелки). Обратите внимание, цитохром с оксидазы отрицательные волокна, как правило, рассматривается в митохондриальной энцефалопатии, молочнокислого ацидоза и инсульт-подобные эпизоды (MELAS). (с) Сукцинатдегидрогеназа окрашивание показывает несколько рваных синих волокон и интенсивное окрашивание в митохондриях кровеносных сосудов (стрелка). (г) электронная микроскопия показывает аномальную коллекцию митохондрий с паракристаллическими включениями (стрелок), осмиофильными включениями (большие стрелками) и митохондриальными вакуолями (малые стрелками).

МЕЛАС вызывается мутациями в генах в митохондриальной ДНК.

NADH-дегидрогеназы

Мутации в MT-TL1 причиной более 80 процентов всех случаев MELAS. Они снижают способность митохондрий, чтобы сделать белки, использовать кислород и производить энергию. Исследователи не определили, как изменения в митохондриальной ДНК приводит к специфическим признакам и симптомам MELAS. Они продолжают исследовать эффекты митохондриальных мутаций генов в различных тканях, особенно в головном мозге.

наследование

Это условие наследуются в митохондриальном узоре, который также известен как материнское наследование и гетероплазмии . Эта модель наследования относится к генам, содержащимся в митохондриальной ДНК. Из яйцеклеток, но не сперматозоиды, способствуют митохондрии для развивающегося эмбриона, только самки проходят митохондриальные условия для своих детей. Митохондриальные расстройства могут появиться в каждом поколении семьи и могут повлиять как мужчина, так и женщина, но отцы не проходят митохондриальные черты своих детей. В большинстве случаев, люди с MELAS унаследовать измененный митохондриальный ген от матери. Реже, результаты расстройство от новой мутации в гене митохондриальной и встречается у людей, не имеющих семейной истории MELAS.

диагностика

Лечение / прогноз

Пациенты управляются в соответствии с тем, что участки тела влияют на конкретный момент времени.

С.К. Евтушенко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Резюме

Митохондриальные болезни у детей - один из важнейших разделов в нейропедиатрии, поскольку первично проявляются поражением головного мозга (судороги, инсульты), скелетной мускулатуры и сердца (т.е. синдромом энцефалокардиомиопатии). В статье представлен литературный и собственный материал об одном из самых тяжело протекающих митохондриальных заболеваний - MELAS-синдроме. Обоснован алгоритм диагностики, представлены возможности патогенетической превентивной терапии, а также лечения метаболического инсульта (в остром периоде), его последствий.

Ключевые слова

метаболический инсульт, митохондриальные болезни, дети.

В последнее время в ангионеврологии (особенно в детской) приобретает "право гражданства" термин "метаболический инсульт" . Вместе с тем в современной Международной классификации болезней (МКБ) подобной терминологии нет, но выделена отдельная рубрика - "метаболическая энцефалопатия" (МЭ) - поражение мозга вследствие обменных нарушений при различных, преимущественно соматических заболеваниях. Частым осложнением МЭ является метаболический инсульт (МИ). По своему патогенезу МИ стоит близко к ишемическому инсульту, однако в выделенные восемь подвидов гетерогенного ишемического инсульта не входит . Действительно, в механизме развития МИ облигатным синдромом является ишемически-гипоксическая стадия, но по характеру и длительности возникновения она связана с несколько иным биохимическим каскадом. В то же время глутаматная и аспартатная эксайтотоксичность (как конечная стадия срыва ауторегуляции) присутствует, что в итоге приводит к апоптозу и некрозу глии и нейронов . И все же предшествующую гипоксию тканей вызывают другие, не сосудистые механизмы. В связи с этим нами не исключается, что уточнение этиологии криптогенного инсульта (частота которого в общей популяции ишемического инсульта, по данным различных авторов, колеблется от 12 до 25 %) приведет к уменьшению его встречаемости за счет достоверной диагностики МИ. Однако в целом метаболический инсульт - это результат расстройств обмена непосредственно врожденного характера или приобретенных соматических заболеваний.

Анализируя литературу и собственные наблюдения, мы пришли к выводу, что наблюдается существенное расхождение в трактовке этиологии и патогенеза развития МИ как взрослыми, так и детскими неврологами .

Взрослые неврологи трактуют МИ как осложнения метаболической энцефалопатии, которая, в свою очередь, является осложнением прежде всего ряда соматических заболеваний: хронического панкреатита, персистирующего гепатита, хронического колита с ферментопатией, хронического нефрита с ХПН, диабета, метаболического синдрома при болезни Х: гиперхолестеринемии, гипертензии, диабета, подагры . Ряд паранеопластических процессов (особенно бронхогенный рак) также могут приводить к МИ. Одновременно МИ, обусловленный митохондриальной патологией, во взрослой неврологии описывается как раритетная патология. По нашим наблюдениям, эта патология (особенно у лиц молодого возраста - 18-45 лет) встречается чаще, но трактуется иначе. В лучшем случае МИ связывается с гиперцистинемией или нарушением обмена других аминокислот .

Приводят к заблуждению взрослых неврологов и данные МРТ, которые нередко бывают противоречивыми даже при наличии симптоматики типичного инсульта. В выводах по МР-томограммам при МИ описывается разнополюсная картина: от типичных ишемических очагов, локальных отеков (имитирующих опухоль) до "отсутствия" патологии при наличии гемиплегии.

И все же данные позитронно-эмиссионной томографии с радиоактивной метаболической меткой нередко свидетельствуют о возможности развития "белого, прозрачного" инсульта как одного из патогномоничных признаков соматического нарушения, нередко употребляемого как термин "псевдоинсульт МИ". Как ни парадоксально, в детской практике последствия метаболического (митохондриального) инсульта четко дифференцируются на МРТ-экспозиции в виде оссификаций: базальных ядер, мамиллярных ганглиев, очагов в ножках мозга .

Существует и другое использование клиницистами термина "псевдоинсульт", когда ишемический инсульт по началу клиники, времени развития и локальности поражения определенных структур мозга диагностируется как очаговый и зачастую трактуется как опухоль мозга. Хотя возможна и другая картина, при которой опухоль имитирует инсульт. В свое время сотрудником нашей кафедры была защищена кандидатская диссертация по проблеме ишемических инсультов, имитирующих клинику опухолей головного мозга (Е.И. Вирозуб, 1988). При этом была показана возможность дифференциальной диагностики по крови и ликвору с использованием методики противомозговых антител к различным структурам мозга. Впервые на подобном материале была апробирована клиническая модель трансбарьерной "утечки" мозговых антигенов (С.К. Евтушенко, 1985). Исследования последних лет по проблеме псевдоинсульта привели к тому, что и во взрослой неврологии все реже употребляется термин "псевдоинсульт" и предпочтение отдается термину "метаболический инсульт".

Вместе с тем трактовка МИ в детской неврологии носит иной характер . Это связано прежде всего с врожденными нарушениями различных обменов и реже - с определенными соматическими заболеваниями, приводящими к метаболическому инсульту у детей: дефицит сульфатоксидазы; ацидурия (связанная с пропионовой, метилмалоновой и изовалериановой кислотами); гомоцистонурия; болезнь Фабри; ксантоматоз (болезнь Хэнди - Шюллера - Кристчена); ранний семейный атеросклероз; недостаточность витаминов В, С, биотина, никотиновой кислоты; CADASIL-синдром (Сerepal Autosomal Dominant Arteriophaty Subcortical Infarkts Leukoencephalopathy) и др. .

Наиболее частой причиной метаболического инсульта у детей являются четко очерченные митохондриальные заболевания. Хотя МИ (применительно к терминологии соматогенных псевдоинсультов) у детей встречаются реже, но они также связаны с хронической патологией поджелудочной железы, печени, почек, диабетом, ацетонемическими состояними и др.

Общеизвестен и тот факт, что при этих соматических заболеваниях может вторично страдать функция митохондрии и развивается дефицит карнитина - основного энергетического фермента . Эта концепция подтверждается тем обстоятельством, что МИ может осложнять течение ряда митохондриальных болезней и синдромов:

Синдром Пирсона - Марроу, при котором ведущими клиническими проявлениями у детей являются отставание в физическом развитии, энцефалопатия, стеаторея, колит, тромбоцитопения и существенное нарушение функции поджелудочной железы.

Синдром MNGIE (мионеврогастроинтестинальные расстройства и энцефалопатия). Основой синдрома является патология желудка, поджелудочной железы, кишечника в сочетании с синдромом энцефалопатии.

Синдром DIDMOAD (Diabetis Insipidus, Diabetes Mellitis, Optic Atrophy Deafness) - миопатиоподобный синдром, энцефалопатия в виде психоречемоторных нарушений, сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, глухота.

Классическими синдромами, связанными с митохондриальными заболеваниями и манифестной патологией нервной системы, являются следующие синдромы:

MELAS - Mytochondrial Encephalopathy, Myepathy, Lactat-Аcidosis, Stroke like-еpisodes (митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды).

NARP - Neuropathy, Ataxy, Retinitis Pigmentase (невропатия, атаксия, пигментный ретинит).

MERRF - Mycoclonic Epilepsy Regged-Red Fipes (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами).

Syndrom T. Kearns - G. Sayre (синдром Кернса - Сейра) - oftalmoplegiy externe pigmentosa retinitis, atrioventricularis bloscade cardia.

В вышеприведенных синдромах представлены кардинальные проявления основных митохондриальных заболеваний. Естественно, каждый из них имеет ряд неврологических и соматических проявлений, присущих только конкретному митохондриальному синдрому .

Выделяют и другие, но реже встречаемые в практике детского невролога митохондриальные заболевания, проявляющиеся также преимущественно патологией нервной системы :

наследственная невропатология зрительного нерва Лебера (LHON);

глухота, связанная с аминогликозидом и диабетом; подострая некротизирующая энцефалопатия со слабоумием у детей и лиц молодого возраста;

митохондриальная энцефаломиопатия с офтальмоплегией как самостоятельная нозологическая форма, близкая к синдрому Кернса - Сейра;

некротизирующая энцефаломиопатия (болезнь Лея - G 31,8 по МКБ) - задержка психомоторного развития, снижение массы тела, координаторные расстройства, гипотония мышц, сменяющаяся их гипертонусом, атрофии зрительных нервов, респираторный дистресс-синдром.

Основным биохимическим признаком всей митохондриальной патологии являются лактат-ацидоз с повышением уровня молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе, ацидурия.

Другие, менее встречаемые синдромы, имеющие митохондриальную основу, мы привели в нашей статье с тремя целями:

Любое из этих (хотя и недостаточно известных заболеваний) осложняется органической патологией нервной системы, включая МИ.

Базисным и, пожалуй, основным клиническим проявлением всех перечисленных классифицируемых и неклассифицируемых заболеваний митохондрий является синдром энцефаломиопатии и энцефалокардиопатии .

Неясным остается, почему энцефаломиопатия у одних детей заканчивается инсультом, у других переключается на периферическую нервную систему и мышцы, а у третьих - на кардиомиопатию и дистресс-синдром и др. .

Указанные классические митохондриальные синдромы чаще всего осложняются МИ. Это положение можно объяснить с позиции нейрогенетики на этапе современных знаний о митохондриальных заболеваниях.

Именно основные митохондриальные заболевания связаны с точечными мутациями ядерной ДНК и наследуются по материнской линии (MERRF, MELAS, NARP, MNGIE), другие же обусловлены делециями или дупликациями (крупными перестройками митохондриальной ДНК), носят спорадический характер и не передаются потомству. Увеличение риска развития иных видов инсультов обусловливается генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды .

Известно, что одним из важнейших регуляторов апоптоза является транскрипционный фактор, белок Р53, экспрессия которого в нейронах происходит в ответ на различные повреждения, включая оксидантный стресс, эксайтотоксичность, повреждение ДНК .

Вместе с тем завершающую роль в реализации некроза и апоптоза играет ядерный регулятор - ДНК-разрушающий фермент PARP-1, а его повышенная активация ведет к истощению АТФ и, как следствие, к интенсивному энергодефициту клетки и в итоге - к ее гибели .

В настоящее время выявлена достоверная зависимость ВаmН1 полиморфных вариантов гена Р53 и Rsa-1 полиморфизма гена PARP-1 от объема ишемического инфаркта мозга .

Индукция апоптоза в нейронах рецептора Fas при помощи взаимодействия с адапторным белком FADD (Fas Associated Death Domain) приводит к возникновению первичного апоптического сигнала, который, в свою очередь, индуцирует олигомеризацию каспазы-8, что активирует саморасщепление фермента с образованием активной протеиназы и реализацию в целом процесса апоптоза клетки .

Исходя из вышеприведенных фактов, можно утверждать, что существует ассоциация полиморфизмов генов рецепторного пути индукции апоптоза FADD, Fas и митохондриального пути PARP-1, P53, влияющих в итоге не только на риск возникновения инсульта, но и на объем инфаркта мозга .

Выявленные ассоциации свидетельствуют о совокупном участии генов рецепторного и митохондриальных путей индукции апоптоза в формировании необратимого повреждения мозга при церебральной ишемии, включая метаболические расстройства .

В подтверждение значимости программированных механизмов клеточной смерти в формировании очагового повреждения ткани головного мозга рядом авторов стратегически обосновывается важность использования именно нейропротекторной и метаболической терапии в комплексе лечебных мероприятий, как в остром периоде инсульта, так и в восстановительном . Заглядывая в будущее, можно говорить о возможности предупреждения инсультов выключением определенных генов, например гена, ответственного за высокий уровень холестерина в крови (и делать это начиная с подросткового периода). Эндрю Файер и Крейг Меллоу (2004) получили Нобелевскую премию, доказав возможность искусственно вызывать РНК-интерференцию генов, тем самым нейтрализуя уже у эмбриона предрасположенность к определенным болезням.

В настоящей работе мы анализируем литературные и собственные данные по MELAS-синдрому, поскольку ядром указанной патологии являются как преходящие, так и стойкие нарушения мозгового кровообращения (инсульты), возникающие и в церебральных, и в спинальных сосудах .

При этом в сосудах мозга после инсультов находят достаточно серьезные изменения. Вместе с тем не до конца ясным остается вопрос о патогенезе развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, которые нередко заканчиваются быстрым нивелированием неврологического дефицита.

По нашим представлениям, начальные проявления МИ носят ишемически-гипоксический характер. Не исключается, что в дальнейшем инсульт может трансформироваться в геморрагический (чаще не массивный). Вот почему некоторые авторы описывают как ишемический, так и геморрагический МИ .

В данной ситуации существенно влияет фактор нарушения местного фибринолиза, возникшего по типу микро-ДВС-синдрома. Ведь патологический процесс "гнездится" как в эндотелии (васкулопатии), так в стенке сосудов (ангиопатии), но может развиваться и в глиальной ткани мозга, насыщенной митохондриями .

Один из характерных признаков повреждения мозга при MELAS-синдроме - наличие старых и свежих очагов инфарктов. Типична атрофия коры с фокальными повреждениями в виде некроза, глиоза, микрокист (status psevdaspondiosis). Очень важным нейровизуализационным тестом является кальцинация базальных ганглиев преимущественно вокруг сосудистых сплетений; наблюдается минерализация стенок мелких и крупных сосудов в области близкого шара и зубчатого ядра .

Чрезвычайно важным обстоятельством является тот факт, что подобные изменения обнаруживаются и в сосудах спинного мозга. Непосредственно в паренхиме спинного мозга наблюдается уменьшение числа нейронов в передних и задних рогах, дегенерация кортико-спинальных путей, задних и боковых столбов .

Тщательный собственный клинический анализ состояния 12 детей (8 мальчиков и 4 девочки в возрасте от 5 до 15 лет) показал, что в "чистом" виде MELAS-синдром можно было заподозрить у 4 детей. В то же время остальным 8 больным требовалась длительная дифференцированная диагностика даже после случившегося инсульта. У этих больных изначально ведущим синдромом была мышечная слабость, затем миопатический синдром, протекавший сочетанно с энцефалопатическими проявлениями (головная боль, головокружение, преходящие парестезии и др.), а потом возникали преходящие нарушения мозгового кровообращения и инсульты.

Подобные клинические проявления подтверждались биохимическими митохондриальными маркерами. В частности, у больных с MELAS-синдромом в остром периоде нами выявлены определенная гипогликемия - 3,1-3,7 ммоль/л, увеличение содержания молочной (2,21-2,89 ммоль/л при норме 1,0-1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислот (0,12-0,17 ммоль/л при норме 0,05-0,09 ммоль/л). Особенно характерным у всех больных было увеличение лактата после нагрузки глюкозой - 2,51-4,10 ммоль/л (при норме 0,90-1,75 ммоль/л) и пирувата - 0,15-0,27 ммоль/л (при норме 0,05-0,10 ммоль/л). При МРТ-исследованиях визуализированы ишемические инсульты (от малых субкортикальных (у 7 детей) до массивных (у 5 детей), с геморрагической трансформацией (у 1 мальчика). При ЭМГ у 5 детей выявлен миопатоподобный симптомокомплекс. Из 12 детей у 1 мальчика с MELAS-синдромом мы диагностировали спинальный инсульт с последующим полным восстановлением функции . Многолетнее наблюдение исключило другие заболевания (в том числе рассеянный склероз).

В диагностике MELAS-синдрома (как и других митохондриальных заболеваний у детей) следует учитывать:

клинические данные: миопатический синдром, ПНМК, низкая переносимость физической нагрузки, кардиомиопатия и нарушение сердечного ритма, нарушение координации, снижение зрения, нарушение нервно-психического развития, судороги;

биохимические данные: гиперлактат- и гиперпируватацидемия, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, увеличение соотношения лактат/пируват, гипераминоацидемия и гипераминоацидурия, кетонурия, гипогликемия;

морфологические данные: феномен шероховатых красных волокон, снижение активности митохондриальных ферментов, при сонографии и ЭНМГ мышц - характерные изменения.

Клинические проявления MELAS-синдрома

Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском, однако лишь у 25-44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, остальные случаи фиксируются как заболевание de novo. При этом показано, что у больных имеются родственники с одним симптомом заболевания.

При MELAS-синдроме отмечается широкий спектр неврологических проявлений. Заболевание, как правило, проявляется в возрасте 3-10 лет, возможно проявление клинических признаков как в раннем возрасте, так и во втором десятилетии жизни. Считается, что дети имеют нормальное развитие до начала болезни. Однако начало на 1-м году жизни характеризуется низкой прибавкой массы тела, психомоторной задержкой и малым ростом.

Одним из наиболее характерных признаков MELAS-синдрома является непереносимость физических нагрузок, проявляющаяся у больных резким ухудшением самочувствия, появлением мышечной слабости, миалгии.

К основным проявлениям MELAS-синдрома относятся: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, разорванные красные волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз, нарушение психоречевого развития, слабость мышц конечностей, синдром Вольфа - Паркинсона - Уайта, нарушение сердечной проводимости, гемипарез, гемианопсия, головная боль, тошнота, рвота, глухота, атрофия зрительных нервов, повышение уровня белка в ликворе, кальцификация базальных ганглиев (по данным КТ), миоклонус, мозжечковые симптомы, эпизоды комы, пигментный ретинит, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, сердечная недостаточность, сахарный диабет.

В связи с этим общепринятая аббревиатура синдрома MELAS не отражает важную составляющую часть - миопатию (а точнее, миопатоподобный синдром).

Целесообразно употреблять полную терминологию MEMLASE (Mytochondrial Encephalopaty, Myopathy, Lactat, Acidosis, Stroke Episodes), поскольку детский невролог видит симптоматику энцефалопатии и преходящие церебральные сосудистые эпизоды, не фиксируя внимание на миопатии. Не акцентируется внимание и педиатров на крайне важном симптоме - мышечной слабости (а нередко и боли) после физической нагрузки у ребенка, а также на кардиомиопатии. К сожалению, эти два симптома редко объединяются клиницистами в один.

Синдром энцефаломиопатии является тем фундаментом, к которому присоединяется (или возникают самостоятельно) другие, но уже соматические проявления (рвота, псевдоацетонамические состояния, плохой аппетит, нарушение ритма сердца, похудение, боль в животе и др.) На фоне подобных состояний у детей и развиваются преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения.

Лечение митохондриальных заболеваний начинается с рекомендации соблюдения режима питания, исключающего длительные промежутки между приемами пищи. В пищевом рационе снижают потребление жиров (до 15-20 % по калорийности) и повышают квоту углеводов (> 60 % по калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парентеральным, введением глюкозы .

Лечение MELAS-синдрома проводится на основе патогенетической превентивной терапии (1-2 мес., 3-4 курса в год) и в период острых его проявлений.

Превентивная терапия MELAS-синдрома.

• Препараты, способные осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи: коэнзим Q10 (кудесан, нобен), янтарная кислота, цитохром С.

  Кофакторы, участвующие в энзимных реакциях энергетического обмена: никотинамид, карбонат, рибофлавин, тиамин, цитофлавин, липоевая кислота, актовегин, биотин, карнитин хлорид (элькар, АТФ-лонг, стимол).

  Препараты, предупреждающие кислородорадикальное повреждение митохондриальных мембран (аскорбиновая кислота, витамин Е, мильгамма, бенфотиамин).

  Противосудорожная терапия - пантогам, пантокальцин (кроме вальпроатов).

  При кардиомиопатии - милдронат, тиотриазолин, предуктал.

Терапия метаболического инсульта.

• Средства, обеспечивающие уменьшение степени лактат-ацидоза: димефосфон, дихлорацетат.

  Синглетный кислород.

  Почасовая (в порядке перечисления препаратов) непосредственная в/в терапия МИ (от 7 до 10 инфузий):

  • Карнитин хлорид (актовегин, мексидол) 10% 10,0 + 100,0 мл 10% раствора глюкозы, цитофламин 5,0-10,0 мл, дексаметазон 8,0-16,0 мг, цераксон 250-500 мг, контрикал 10 000 ЕД № 3, реосорбилакт 100,0 № 5, рибофлавин 50-100 мг в сутки (!).

Фраксипарин 0,2 мл п/к 2 раза в сутки или клексан 0,2 мл п/к 2 раза в сутки 3 суток.

Кардиомагнил 1/3 табл. утром до 2-4 недель.

Тиотриазолин 1,0-2,0 мл № 10.

Реабилитация после инсульта.

• Элькар (или АТФ-лонг) 10-20 капель 2 раза в сутки, кудесан 10 капель 2 раза в сутки, кардонат 1 табл. 2 раза в сутки, нейромидин 20 мг 2-3 раза в сутки, церебрум композитум 2,0 мл в/в № 20, бенфотиамин

  ЛФК, массаж, физиопроцедуры, миотон в условиях реабилитационного отделения или центра и др.

В течение последних двух десятилетий исследования митохондриальной ДНК сыграли ведущую роль в эволюционной генетике и популяционных исследованиях, что послужило организации в 58 странах специализированных митохондриальных центров и созданию Ассоциации помощи больным детям и взрослым с МБ. Создание подобного центра в Украине сегодня является не только научной, но и практической необходимостью.

Литература
1. Баранов В.С., Баранова Е.В. и др. Геном человека и гены "предрасположенности" // Введение в предиктивную медицину. - СПб., 2000. - С. 17-27.
2. Болотова Н.В., Лазебникова С.В. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 35-39.
3. Евтушенко С.К., Перепечаенко Ю.М. Рецидивирующий метаболический инсульт у детей, обусловленный MELAS-синдромом // / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. "Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у взрослых и детей". - Донецк - Святогорск, 2003. - С. 97-100.
4. Ершова М.В., Иллариошкин С.Н., Сухоруков В.С. Опыт применения ношена для коррекции митохондриальных нарушений // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - № 9. - С. 32-37.
5. Зозуля Ю.А., Черненко А.П. Митохондриальные заболевания центральной нервной системы // Український медичний часопис. - 2002. - № 5. - С. 17-22.
6. Леонтьева И.Б., Лебедькова С.Е. Митохондриальная кардиомиопатия // Миокардиодистрофии у детей и подростков. - М.: Медицина, 2005. - С. 73-83.
7. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - № 8. - С. 49-56.
8. Николаева Е.А., Темин П.А. и др. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 2. - С. 30-34.
9. Мазур Е.Л., Евтушенко С.К. Спинальная форма MELAS-cиндрома / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. "Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых". - Донецк - Святогорск, 2003. - С. 114-116.
10. Гречанін О.А., Гречанін Ю.Б. та ін. Мітохондріальні хвороби (методичні рекомендації). - Харьків, 2005. - 56 с.
11. Скворцова В.И., Лимборская С.А. и др. Ассоциациополиморфизм генов рецепторного (FADD, Fas) и митохондриального (PARP-1 и P53) путем индукции апоптоза с объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. А.А. Корсакова. Инсульт 19 (приложение). - 2007. - С. 48-55.
12. Сухоруков В.С. Лечение и профилактика энергодефицитных состояний у детей: Рук-во для врачей. - М., 2007. - 52 с.
13. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (Обзор литературы) // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. - 1995. - № 6. - С. 24-29.
14. Шетова И.М. Роль полиморфных вариантов генорегуляторов апоптоза. Роли (АДФ-рибозы) полимеразы-1, апоптоз-индуцируемого фактора Р53 в патогенезе ишемического инсульта. Автореф… дис. канд. мед. наук. - М., 2004. - С. 27.
15. Яхно Я.Я., Помытко Н.П. и др. Случай синдрома MELAS // Неврологический журнал. - 1998. - № 5. - С. 54-59.
16. Bachta R., Nyban W. Carnitine in adolescents // J. Adolese Health. - 1993. - 14/6. - Р. 440-441.
17. Billard C., Dulac O., Boulouche I et al. Encephalopathy with calcififications of the basal ganglia in children: reappraisal of Fahr’s syndrome with respect to 14 new cass // Neuropediatrics. - 1989. - Vol. 20 - P. 12-19.
18. Chinnery P.F., Ffowell N., Lightowlers R.N. et al. Molecular pathology of Melas and MERRF. The relationship between mutation loand and clinical phenotypes // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 1713-1721.
19. De Vreles D., Wijs J., Rutenbe et al. Extreme variability of clinical symptos among sibs in a MELAS family correlated with heteroplasmy for the mitochondrial A 3243 G mutation // J. Neurol. Sci. - 1994. - Vol. 124. - P. 77-82.
20. Di Mauro S., Schon E.A., Rowland L.P. Mitochondrial encephalomyopathies: diseases of mitochondrial DNA // Merritt’s Texbook of Neurology / Ed. by L.P. Rowland, 9-th Ed. - Philadelphia, 1995. - P. 615-618.
21. Elbaz A., Cambien F., Amareco P. on Behalpf of the Genic Investigahrs. Plasmoden activator inhibitor genotype and brain infarction // Circulation. - 2001. - 103. - 13-15.
22. Hassan A., Marcus H. Genetic and ishaemic stroc // Brain. - 2000. - 123. - 1789-1812.
23. Kelly P.J., Rosand J. et all. Homocysteine, MTHFR G77C-troymokphism, and risk of ischemie stroke: Results of a metaanalysis // Neurology. - 2002. - 59. - 529-536.
24. Ohaxa E., Ohars S. et all. Mitochondrial angiopaty in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomypethy. GCTE neuropathol (Berlin). - 1987. - 74. - 226-233.
25. Goto K., Horai S., Matsuoka T. et al. Mitochondrial angiopaty in cerebral myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 545-550.
26. Goto Y., Nonaka J., How S.A. mutation sn the tRNA-leu (UUR) gene associated with MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies // Nature. - 1990. - Vol. 348. - P. 651-653.
27. Joutel A., Vahedi K. et all. Strong clustening and sfercotuped nature of Notsh3 mutations in CADASIL patients. - Lancet. - 1997. - 350. - 1511-1515.
28. Majamaa K., Turkka J., Karppa M. et al. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct // Ibid. - 1997. - Vol. 49. - P. 1331-1335.
29. Pavlakis S.G., Philips P.C., DiMauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike epi sodes: a distinctive clinical sindrom // Ann. Neurol. - 1984. - Vol. 16. - P. 481-488.
30. Suzuki T., Koizumi J. et all. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorden: CT, MRJ, and SPECT findings. - Neuroradiology. - 1990. - 32. - 74-76.
31. Sakuta R., Nonake J. Vascular involvement in mitochondriol myopathy. - Ann. Neurol. - 1989. - 25. - 594-601.

В последние годы анализ причин нарушений нервно-психического развития показывает, что определенная доля принадлежит группе заболеваний, вызываемых дефектами структуры и функции митохондрий, т.е. митохондриальным заболеваниям.

Функциональная и структурная недостаточность митохондрий вызывает энергетический дефицит клеток. Митохондриальные заболевания характеризуются поражением ЦНС, низкой переносимостью физических нагрузок, мышечной слабостью.

Диагностика митохондриальных заболеваний представляет определенные трудности в силу необходимости использования сложных аналитических методов, но при тщательно собранном анамнезе, учете генеалогических особенностей, фенотипических признаков можно заподозрить заболевания митохондриального генеза.

Митохондриальные заболевания могут возникать в результате:

• 1) точковой мутации митохондриальной ДНК (наследование по материнской линии);
• 2) делеции или дупликации митохондриальной ДНК (не наследуется);
• 3) множественной митохондриальной делеции;
• 4) деплеции -- отсутствия или уменьшения числа копий митохондриальной ДНК в тканях.

Таким образом, многообразие способов наследственной передачи заболеваний актуализирует необходимость тщательного сбора анамнеза, изучения генеалогических особенностей и подробного клинического и клинико-нейрофизиологического обследования аналогичных больных.

Начальные симптомы митохондриального заболевания могут появиться с первых дней жизни с последующим прогрессированием течения. Трудность ранней диагностики заключается в том, что специфическая симптоматика проявляется не сразу после манифестации начальных признаков, а спустя некоторое время, и заболевание характеризуется исключительным разнообразием симптомов и сочетанным поражением различных органов.

Клинически митохондриальные заболевания проявляются миопатическим синдромом, поражением нервной системы, поражением сердца, печени, почек, эндокринными нарушениями, нарушениями слуха, зрения.

В клинике на протяжении последних лет стала прослеживаться тенденция к постановке диагнозов, указывающих на наличие митохондриального поражения.

Один из таких случаев митохондриальной патологии -- синдром MELAS. В литературе этот синдром трактуется как митохондриальная энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами.

Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS) впервые выделены в самостоятельную нозологическую единицу в 1984

В основе данной патологии лежит точковая мутация митохондриальной ДНК, вызывающая нарушение продукции рибосомальной РНК и дефицит энергетической продукции митохондриальной дыхательной цепи.

У больных с синдромом MELAS содержание аномальной митохондриальной ДНК в различных тканях составляет 93-96 %. У членов семьи пробандов в тканях также определяется мутантная ДНК, но ее содержание существенно ниже: 62-89 % при стертой форме болезни, от 28 до 89 % при отсутствии клинических признаков синдрома (П.А. Темин, Л.З. Казанцева, 2001).

Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском. Но по данным литературы известно, что лишь у 25-44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, в остальных случаях заболевание в родословной регистрировалось впервые.

В условиях стационара с 2001 года наблюдается больная С.Н., 14 лет, впервые обратившаяся с жалобами на судороги, общую слабость, утомляемость, депрессивное настроение, непереносимость физических нагрузок. За 5 лет наблюдений отмечается периодическое прогрессирование симптомов с инсультоподобными эпизодами.

В родословной по линии матери пробанда отмечаются случаи патологии, которые можно охарактеризовать как энцефаломиопатию, эпилепсию. Мать пробанда страдает синдромом сахарного диабета с тугоухостью и отмечает периодическую мышечную утомляемость.

Анамнез жизни . Девочка от второй беременности, 1-х родов. 1-я беременность закончилась невынашиванием. Данная беременность протекала на фоне соматической ослабленности матери. Акушерский анамнез отягощен: имела место слабость родовой деятельности и оказывались мероприятия по стимуляции родового акта. Масса тела при рождении -- 3200 г. Закричала сразу. К груди приложена на 2-е сутки.

Анамнез болезни . Под наблюдением неврологов ребенок находился с 3-месячного возраста по поводу перинатальной энцефалопатии. Относится к группе часто болеющих детей. С 3-4-летнего возраста у ребенка констатируется хронический тонзиллит. С 6-7-летнего возраста замечено отставание физического развития, по поводу чего наблюдались у эндокринолога. С 12-летнего возраста девочка страдает судорожным синдромом, впервые возникшим на фоне вирусной инфекции. Судороги носят парциальный характер и сопровождаются вегетативными нарушениями в виде гипергидроза, тошноты, чувства страха. Судороги резистентны к терапии.

Объективно : состояние при поступлении тяжелое. Дефицит роста -- 10 см, массы тела -- 15 кг. Больная вяла, гиподинамична, контактна, но отмечается навязчивость мышления, обстоятельность, педантичность.

В соматическом статусе : кожные покровы бледные, подкожно-жировой слой развит слабо. В легких везикулярное дыхание. Границы сердца не расширены. Тоны приглушенные, ритмичные, умеренная тахикардия (ЧСС -- 90-100 уд./мин), короткий систолический шум в точке Боткина. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный.

В неврологическом статусе : лицо гипомимично, углы губ опущены, выражение лица скорбное, плечи опущены. Дизартрия, смазанность речи с легким гнусавым оттенком. Полуптоз слева. Снижение конвергенции слева. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок с обеих сторон. Глоточный рефлекс снижен. На фоне диффузной мышечной слабости выявляется правосторонний гемипарез центрального типа с гиперрефлексией, клонусом стопы, патологическим рефлексом Бабинского. Координаторные пробы: интенция, мимопопадание при пальценосовой пробе с обеих сторон. Выражена атаксия. В позе Ромберга неустойчива, отмечается ретро- и латеропульсия.

Выявлен миопатический синдром , проявляющийся в слабости и атрофии мышц, снижении мышечного тонуса, мышечных болях (крампи). Больная не переносит физических нагрузок.

Данные лабораторных и функциональных исследований

ЭЭГ: очаг судорожной активности, исходящий из стволовых структур, на фоне сниженной биоэлектрической активности головного мозга.

Допплерография экстра- и интрацеребральных сосудов: признаки внутричерепной гипертензии с артериоспазмом, больше справа. Дефицит скорости кровотока по основной артерии.

МРТ головного мозга: гиподенсивный очаг в проекции теменной области справа -- ОНМК по ишемическому типу. Энцефалопатия. Субатрофия головного мозга с признаками эктазии желудочков.

Электрокардиография: признаки обменных нарушений, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

При общем анализе крови выявлена гипохромная анемия 1 степени.

Биохимический анализ крови: АЛТ --2,36 ммоль/л; общий билирубин -- 76,3 ммоль/л; СА крови -- 2,24 ммоль/л.

Анализ крови на выявление лактат-ацидоза -- положительный (абсолютный признак).

Анализ мочи: органическая ацидурия с экскрецией молочной и пировиноградной к-т.

Биопсия мышечной ткани (окраска трихромом по Гомори): «рваные» красные волокна.

Комплексный анализ результатов обследования пробанда позволил установить у ребенка одну из нозологических форм митохондриальной энцефаломиопатии -- синдром MELAS.

Доказательства :

• -- наличие у матери и родственников по материнской линии клинических признаков патологии типа митохондриальной энцефаломиопатии;
• -- манифестация болезни после 6-летнего возраста;
• -- прогрессирующий характер заболевания;
• -- особенности клинической симптоматики.

Ребенку кроме посиндромного, симптоматического лечения была назначена терапия, направленная на стимуляцию процессов тканевого дыхания в виде комплекса препаратов коэнзима Q10, лецитина. Проведено внутривенное капельное введение иммуноглобулина человеческого № 3. Назначена плановая терапия антиконвульсантами. Через 1 мес. после проведенного лечения отмечалась существенная положительная динамика клинического состояния. Прекратились судороги (выраженный позитивный сдвиг на ЭЭГ в виде дисфункции подкорковых структур), пациентка стала реже и легче переносить простудные заболевания, прекратились головные боли, приступы сонливости, исчезли крампи, уменьшилась выраженность птоза. Самостоятельно ходит. Улучшилось настроение и контакт с окружающими.

Из представленного можно сделать следующие выводы: констатация митохондриального поражения требует более тщательного подхода к лечению с включением в комплекс терапии препаратов метаболического действия, улучшающих процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования в клетках. Только регулярное проведение системной терапии помогает поддерживать состояние больных и предотвращать повторение эпизодов инсульта.