Mitochondriálna patológia a problémy patogenézy duševných porúch. Čo je mitochondriálny syndróm? Príčiny, symptómy, liečba, prognóza Mitochondriálna dysfunkcia

Mitochondriálne ochorenia a najmä mitochondriálny syndróm, ktorý sa môže prejaviť léziami centrálneho nervového systému, srdca a patológiou kostrového svalstva, sú dnes jednou z najdôležitejších oblastí neuropediatrie.

Mitochondrie - čo to je?

Ako si mnohí pamätajú zo školského kurzu biológie, mitochondrie sú jednou z bunkových organel, ktorých hlavnou funkciou je tvorba molekuly ATP počas bunkového dýchania. Okrem toho v nej prebieha kolobeh trikarboxylových kyselín a mnohé ďalšie procesy. Štúdie uskutočnené na konci 20. storočia odhalili kľúčovú úlohu mitochondrií v procesoch, ako je citlivosť na lieky a starnutie (programovaná bunková smrť). Porušenie ich funkcií teda vedie k nedostatku výmeny energie a v dôsledku toho k poškodeniu a smrti bunky. Tieto poruchy sú obzvlášť výrazné v bunkách nervového systému a kostrových svaloch.

Mitochondriológia

Genetické štúdie umožnili určiť, že mitochondrie majú svoj vlastný genóm, odlišný od genómu bunkového jadra, a práve s tam vyskytujúcimi sa mutáciami sú najčastejšie spojené poruchy jeho fungovania. To všetko umožnilo vyčleniť vedecký smer, ktorý študuje choroby spojené s poruchou mitochondriálnych funkcií – mitochondriálne cytopatie. Môžu byť sporadické aj vrodené, zdedené po matke.

Symptómy

Mitochondriálny syndróm sa môže prejaviť v rôznych ľudských systémoch, no najvýraznejším prejavom sú neurologické symptómy. Je to spôsobené tým, že nervové tkanivo je najsilnejšie ovplyvnené hypoxiou. Charakteristickými znakmi, ktoré umožňujú podozrenie na mitochondriálny syndróm pri léziách kostrového svalstva, sú hypotenzia, neschopnosť primerane tolerovať fyzickú aktivitu, rôzne myopatie, oftalmoparéza (paralýza ptózy. Z nervového systému sa môžu vyskytnúť mŕtvicové prejavy, kŕče, pyramídové poruchy, psychické poruchy. Mitochondriálny syndróm sa u dieťaťa spravidla vždy prejavuje oneskorením vo vývoji alebo stratou už nadobudnutých zručností, psychomotorickými poruchami.Na strane endokrinného systému rozvoj cukrovky, dysfunkcia štítnej žľazy a pankreasu, retardácia rastu , puberta.Srdcové lézie sa môžu vyvinúť ako na pozadí patológií iných orgánov, tak aj izolovane.Mitochondriálny syndróm v tomto prípade predstavuje kardiomyopatia.

Diagnostika

Mitochondriálne ochorenia sa najčastejšie zisťujú v prvých rokoch života dieťaťa alebo v jeho priebehu. Podľa zahraničných štúdií je táto patológia diagnostikovaná u jedného novorodenca z 5 tis. Na diagnostiku sa vykonáva komplexné klinické, genetické, inštrumentálne, biochemické a molekulárne vyšetrenie. K dnešnému dňu existuje množstvo metód na určenie tejto patológie.

  1. Elektromyografia - s normálnymi výsledkami na pozadí výraznej svalovej slabosti u pacienta je možné podozrenie na mitochondriálne patológie.
  2. Laktátová acidóza veľmi často sprevádza mitochondriálne ochorenia. Na stanovenie diagnózy samozrejme nestačí len jej prítomnosť, no meranie hladiny kyseliny mliečnej v krvi po cvičení môže byť veľmi informatívne.
  3. Najinformatívnejšia je biopsia a histochemické vyšetrenie získanej biopsie.
  4. Dobré výsledky ukazuje súčasné použitie svetelnej a elektrónovej mikroskopie kostrových svalov.

Jednou z najčastejších detských chorôb spojených s genetickými zmenami v mitochondriách je Leighov syndróm, prvýkrát opísaný v roku 1951. Prvé príznaky sa objavujú vo veku od jedného do troch rokov, ale sú možné aj skoršie prejavy - v prvom mesiaci života alebo naopak po siedmich rokoch. Prvými prejavmi sú oneskorenie vo vývoji, chudnutie, nechutenstvo, opakované vracanie. V priebehu času sa spájajú neurologické príznaky - porušenie svalového tonusu (hypotenzia, dystónia, hypertonicita), kŕče, zhoršená koordinácia.

Ochorenie postihuje orgány zraku: vyvíja sa degenerácia sietnice, okulomotorické poruchy. U väčšiny detí ochorenie postupne progreduje, pribúdajú známky pyramídových porúch, objavujú sa poruchy prehĺtania a respiračných funkcií.

Jedným z detí trpiacich takouto patológiou bol Efim Pugachev, ktorému v roku 2014 diagnostikovali mitochondriálny syndróm. Jeho matka Elena prosí o pomoc všetkých starostlivých ľudí.

Prognóza, žiaľ, je dnes najčastejšie sklamaním. Dôvodom je neskorá diagnostika ochorenia, nedostatok podrobných informácií o patogenéze, závažný stav pacientov spojený s multisystémovými léziami a chýbajúce jediné kritérium na hodnotenie účinnosti terapie.

Liečba takýchto ochorení je teda stále vo vývoji. Spravidla ide o symptomatickú a podpornú liečbu.

Fenomén heteroplazmy určuje existenciu normálnych mitochondrií a mitochondrií s narušenou funkciou v jednej bunke. Vďaka prvému môže bunka nejaký čas fungovať. Ak produkcia energie v ňom klesne pod určitú hranicu, potom nastáva kompenzačné množenie všetkých mitochondrií, vrátane defektných. V najhoršom postavení sú bunky, ktoré spotrebúvajú veľa energie: neuróny, svalové vlákna, kardiomyocyty.

V dôsledku úniku v dýchacom reťazci mitochondrie neustále produkujú voľné radikály na úrovni 1-2% absorbovaného kyslíka. Množstvo produkcie radikálov závisí od mitochondriálneho membránového potenciálu, ktorého zmeny sú ovplyvnené stavom ATP-dependentných mitochondriálnych draslíkových kanálov. Otvorenie týchto kanálov má za následok zvýšenie tvorby voľných radikálov, poškodenie iných mitochondriálnych membránových proteínov a mtDNA. Mitochondriálna DNA nie je chránená histónmi a je dobre prístupná radikálom, čo sa prejavuje zmenou úrovne heteroplazmy. Všeobecne sa uznáva, že prítomnosť 10 % mitochondrií so zmenenou DNA neovplyvňuje fenotyp.

4. KLASIFIKÁCIA A VŠEOBECNÁ CHARAKTERISTIKA

MITOCHONDRIÁLNE CHOROBY

V súčasnosti neexistuje jednotná etiologická klasifikácia ministerstva zdravotníctva existuje kvôli neistote príspevku mutácií jadrového genómu k ich etiológii a patogenéze. Existujúce klasifikácie sú založené na 2 princípoch: lokalizácia mutantného génu v mtDNA alebo jadrovej DNA a účasť mutantného proteínu na oxidačných fosforylačných reakciách.

Etiologická klasifikácia (do roku 2006) zahŕňa mitochondriálne ochorenia spojené s defektmi:


· mtDNA;

· jadrová DNA;

· intergenomické interakcie.

Patogenetická klasifikácia (do roku 2000) rozdeľuje mitochondriálne choroby na sprostredkované porušenie:

· karnitínový cyklus;

· oxidácia mastných kyselín;

· metabolizmus pyruvátu;

Krebsov cyklus

· práca dýchacieho reťazca;

· konjugácia oxidácie a fosforylácie.

V klinickej praxi sa kombinácie často sa vyskytujúcich symptómov MH spájajú do syndrómov.

Mitochondriálne choroby - heterogénna skupina chorôb charakterizovaná genetickými a štrukturálno-biochemickými defektmi v mitochondriách, poruchou dýchania tkanív. Podľa pôvodu sa MOH delia na primárne (dedičné) a sekundárne.

Príčinou dedičnej MH sú mutácie mitochondriálneho a (alebo) jadrového genómu .

K dnešnému dňu je známych viac ako 200 chorôb spôsobených mutáciami mtDNA.

S akumuláciou klinických a diagnostických údajov v rôznych krajinách sa zistilo, že približne jedno z troch dedičných metabolických ochorení u detí je spojené s mitochondriami. Podľa N. G. Danilenka (2007) sa frekvencia mitochondriálnych ochorení v populáciách pohybuje od 1:5000 do 1:35000. Minimálny výskyt MH v dospelej populácii Spojeného kráľovstva sa odhaduje na (1–3):10 000.

Charakteristiky klinických znakov MH sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 - Klinické znaky mitochondriálnych chorôb (do roku 2007)

Klinické príznaky

Patofyziologický význam

Polysystémová, polyorganická, „nevysvetliteľná“ kombinácia symptómov z orgánov, ktoré spolu nesúvisia pôvodom

Porážka orgánov s blízkou "prahou" citlivosti na porušenie oxidačnej fosforylácie

Prítomnosť akútnych epizód na začiatku ochorenia alebo v jeho pokročilom štádiu

« Metabolická kríza „spojená s poruchou rovnováhu medzi potrebami tkaniva na zásobovanie energiou a úrovňou anaeróbneho dýchania

Variabilný vek nástupu symptómov (1 až 7 desaťročí života)

Variabilná hladina mutantnej mtDNAV rôzne tkanivá v rôznom čase

zhoršenie symptómov s vekom

Zvýšenie počtu mutácií mtDNA a zníženie intenzity oxidačnej fosforylácie so starnutím

Porážku väčšiny systémov a orgánov pri SM možno vysvetliť skutočnosťou, že mnohé procesy prebiehajúce v tele sú energeticky závislé. Relatívna energetická závislosť orgánov a tkanívv zostupnom poradí: CNS, kostrové svaly, myokard, orgán zraku, obličky, pečeň, kostná dreň, endokrinný systém.

Neuróny potrebujú veľké množstvo ATP na syntézu neurotransmiterov, regeneráciu a udržanie potrebného gradientuNa+ a K+, vedenie nervového vzruchu. Kostrové svaly v pokoji spotrebúvajú nevýznamné množstvo ATP, ale počas cvičenia sa tieto požiadavky desaťnásobne zvyšujú. V myokarde sa neustále vykonáva mechanická práca potrebná na krvný obeh. Obličky využívajú ATP v procese reabsorpcie látok pri tvorbe moču. Pečeň syntetizuje glykogén, tuky, bielkoviny a ďalšie zlúčeniny.

5. DIAGNOSTIKA MITOCHONDRIÁLNYCH OCHORENÍ

Mitochondriálne choroby sa ťažko diagnostikujú. Toto je určené absenciou striktného vzťahu medzi miestom mutácie a klinickým fenotypom. To znamená, že rovnaká mutácia môže spôsobiť rôzne symptómy a rôzne mutácie môžu vytvoriť rovnaký klinický fenotyp.

Preto je pre diagnostiku mitochondriálnej choroby dôležitáintegrovaný prístup založený na genealogickej, klinickej, biochemickej, morfologickej (histologickej), genetickej analýze.

Genealogická analýza

Rodinná anamnéza syndrómu náhleho úmrtia dojčiat, kardiomyopatií, demencie, rannej mozgovej príhody, retinopatie, cukrovky, vývojového oneskorenia môže naznačovať mitochondriálnu povahu ochorenia.

Klinické prejavy mitochondriálnych chorôb

Myopatický syndróm: svalová slabosť a atrofia, znížený myotonický tonus, bolesť svalov, intolerancia cvičenia (zvýšená svalová slabosť, vracanie a bolesť hlavy).


Centrálny nervový systém a zmyslové orgány: letargia, kóma, psychomotorická retardácia, demencia, poruchy vedomia, ataxia, dystónia, epilepsia, myoklonické kŕče, "metabolická mŕtvica", slepota centrálneho pôvodu, retinitis pigmentosa, atrofia zrakového nervu, nystagmus, katarakta, oftalmoplégia, ptóza, zhoršená zraková ostrosť, hypoakúzia, dyzartria, zmyslové poruchy, suchosť ústnej sliznice, hypotenzia, znížené hlboké šľachové reflexy, epizódy podobné mŕtvici, hemianopsia.

Periférny nervový systém: axonálna neuropatia, porucha motorickej funkcie gastrointestinálneho traktu.

Kardiovaskulárny systém: kardiomyopatia (zvyčajne hypertrofické), arytmia, porucha vedenia vzruchu.

Gastrointestinálny trakt: časté dyspeptické javy (vracanie, hnačka), atrofia črevných klkov, exokrinná pankreatická insuficiencia.

Pečeň: progresívne zlyhanie pečene (najmä u dojčiat), hepatomegália.

Obličky: tubulopatia (podľa typu syndrómu De Toni-Debre-Fanconi: fosfatúria, glukozúria, aminacidúria), nefritída, zlyhanie obličiek.

Endokrinný systém: retardácia rastu, narušený sexuálny vývoj, hypoglykémia, diabetes a diabetes insipidus, hypotyreóza, hypoparatyreóza, hypotalamo-hypofyzárna insuficiencia, hyperaldosteronizmus.

Hematopoetický systém: pancytopénia, makrocytová anémia.

Hlavné biochemické prejavy mitochondriálnych chorôb

Zvýšiť úroveň:

· laktát a pyruvát v krvi (likér);

· kyselina 3-hydroxymaslová a acetoctová v krvi;

· amoniak v krvi;

aminokyseliny;

· mastné kyseliny s rôznou dĺžkou reťazca;

myoglobín;

· produkty peroxidácie lipidov;

· vylučovanie organických kyselín močom.

Zníženie:

· aktivita niektorých enzýmov energetického metabolizmu v mitochondriách;

· obsah celkového karnitínu v krvi.

laktátová acidózaje takmer stálym spoločníkom mitochondriálnych chorôb, ale prejavuje sa aj v iných formách patológie. Preto je efektívnejšie merať hladinu laktátu vo venóznej krvi po miernej záťaži na bicyklovom ergometri.

Hlavné zmeny v štruktúre kostrového svalstva pri mitochondriálnom deficite

Morfologické vyšetrenie umožňuje pomocou svetelnej a elektrónovej mikroskopie v kombinácii s histochemickými metódami identifikovať porušenia v počte a štruktúre mitochondrií, príznaky ich dysfunkcie a zníženie aktivity mitochondriálnych enzýmov.

Csvetelná mikroskopia pomocou rôznych typov špeciálneho farbenia, vrátane určenia aktivity mitochondriálnych enzýmov, odhaľuje:

· fenomén „roztrhaných“ (hrubých) červených vlákien (RRF - "otrhané" červené vlákna ) v množstve vyššom ako 5 % (pri farbení podľa Gomoryho, Altmana pripomína prasknutie vlákna pozdĺž periférie a je spôsobené akumuláciou proliferujúcich geneticky modifikovaných mitochondrií pod sarkolemou);

· histochemické príznaky nedostatku mitochondriálnych enzýmov (Krebsov cyklus, dýchací reťazec), najmä citrátsyntáza, sukcinátdehydrogenáza a cytochróm C oxidáza;

· subsarkolemálna akumulácia glykogénu, lipidov, vápnik(predpokladá sa, že k hromadeniu tukových kvapôčok v rôznych tkanivách vrátane svalových vlákien dochádza v dôsledku narušenia oxidácie mastných kyselín v mitochondriách) .

o elektronické mikroskopia určuje:

· proliferácia mitochondrií;

· nahromadenie abnormálnych mitochondrií pod sarkolemou;

· polymorfizmus mitochondrií s porušením tvaru a veľkosti, dezorganizácia krís;

· prítomnosť parakryštalických inklúzií v mitochondriách;

· prítomnosť mitochondriálnych lipidových komplexov.

Genetická analýza na potvrdenie diagnózy mitochondriálnej choroby

Detekcia akéhokoľvek druhu mitochondriálnej mutácie s dostatočne vysokým pomerom abnormálnej k normálnej mtDNA potvrdzuje diagnózu mitochondriálneho ochorenia alebo syndrómu. Neprítomnosť mitochondriálnej mutácie naznačuje, že pacient má patológiu spojenú s mutáciou nDNA.

To je známe úroveň heteroplazmy do značnej miery určuje fenotypový prejav mutácie. Preto pri vykonávaní molekulárnej analýzy je potrebné odhadnúť množstvo mutantnej mtDNA. Hodnotenie úrovne heteroplazmy zahŕňa detekciu mutácie, ale metódy na detekciu mutácie nie vždy zohľadňujú úroveň jej heteroplazmy.

1. Metóda klonovania poskytuje spoľahlivé kvantitatívne výsledky (najnáročnejšie a časovo najnáročnejšie).

2. Fluorescenčná PCR poskytuje presnejšie výsledky s menšou námahou (neumožňuje detekovať malé delécie a inzercie).

3. Denaturačná vysokoúčinná kvapalinová chromatografia dáva reprodukovateľné výsledky pre všetky typy mutácií (delecie, inzercie, bodové mutácie), ktoré sú v stave heteroplazmy (hodnotenie úrovne heteroplazmy je presnejšie v porovnaní s 2 predchádzajúcimi).

4. PCR v reálnom čase používa sa na detekciu akvantifikácia mutácií mtDNA. Použitie: hydrolyzovateľné sondy (TaqMan), interkalačné farbivoSYBR.

Najpresnejšie odhady sa poskytujú 3 metódami:

· minisekvenovanie ( SNaP - strela ) - stanovenie jednonukleotidových substitúcií, delécií a inzercií krátkymi sondami (15–30 nukleotidov). Úsek DNA, ktorý nesie napríklad mutáciuCTpridelené a aplikované s pomocou PCR. Táto sekcia je matica. Sonda má identickú štruktúru, hmotnosť 5485 Da, ale je kratšia ako templát o jeden nukleotid. Do zmesi sondy a templátu sa pridajú nukleotidy T a C. Ak sa k sonde pridá nukleotid C, potom templát divokého typu a jeho hmotnosť bude 5758 Da. Ak T nukleotid - templát bol mutantného typu s hmotnosťou 6102 Da. Potom sa pomocou hmotnostného spektrometra stanoví hmotnosť získaných vzoriek.

· Pyrosekvenovanie - kombinácia sekvenovania a syntézy. Matrica je inkubovaná v zmesi 4 enzýmov, 4 deoxynukleotidových trifosfátov (dATP, dSTP, dGTP, dTTP) a 4 terminátory transkripciedNTP. Pridanie komplementárneho nukleotidu je sprevádzané fluorescenčnou biochemickou reakciou.

· Biplex Votrelec - umožňuje odhaliť 2 mutácie naraz.

Avšak s porovnateľnou presnosťouBiplexVotrelecsa ukázalo ako najjednoduchšie na použitie aSnaPshot- najdrahší.

V súčasnosti je preferencia čipová technológia , čo umožňuje analyzovať hlavné patogénne mutácie mtDNA v mnohých vzorkách naraz, pričom sa stanovuje úroveň heteroplazmy každej jednotlivej mutácie.

Algoritmus na diagnostiku mitochondriálnych chorôb (do , 2007)

1. Vyžaduje sa klinické podozrenie na mitochondriálne ochorenie založené na dôkazoch. V typických prípadoch môže ísť o identifikáciu klinického obrazu charakteristického pre tú či onú formu mitochondriálnej encefalomyopatie (MELAS, MERRF a pod.), avšak „klasické“ varianty týchto fenotypov sú pomerne zriedkavé.

Identifikácia všeobecne akceptovaných laboratórnych markerov mitochondriálnej dysfunkcie, multisystému, poškodenia viacerých orgánov (to si vyžaduje vhodné cielené vyhľadávanie), ako aj materského typu dedičnosti naznačujú mitochondriálny charakter ochorenia.

2. výskum mtDNA v lymfocytoch(u pacientov s jasnými fenotypmi MELAS, MERRF, atrofia Leberovho zrakového nervu). Ak sa identifikuje požadovaná mutácia, diagnóza konkrétneho mitochondriálneho ochorenia sa môže považovať za potvrdenú.

3. Pri absencii detegovateľných mutácií v lymfocytoch biopsia skeletu svaly (zvyčajne štvorhlavý alebo deltový sval), pretože kostrové svalstvo je spoľahlivejším zdrojom mtDNA (neprítomnosť bunkových delení vo svale prispieva k „zadržiavaniu“ mitochondrií obsahujúcich mutantnú mtDNA). Vzorky svalovej biopsie sú rozdelené do 3 častí: jedna na mikroskopické vyšetrenie (histológia, histochémia a elektrónová mikroskopia), druhá na enzymologickú a imunologickú analýzu (štúdium vlastností komponentov dýchací reťazec), tretí - pre molekulárne genetickú analýzu.

4. V neprítomnosti známych mutácií mtDNA vo svalovom tkanive vykonať podrobnú molekulárno-genetickú analýzu - sekvenovanie celého reťazca mtDNA (alebo kandidátskych génov jadrovej DNA) s cieľom identifikovať nový variant mutácie.

5. Identifikácia špecifického biochemického defektu v jednom alebo druhom článku mitochondriálneho dýchacieho reťazca je alternatívou k štúdiu kostrových svalov.

6. LIEČBA MITOCHONDRIÁLNYCH OCHORENÍ

V súčasnosti sú mitochondriálne ochorenia prakticky neliečiteľné. Je však možné buď oddialiť vývoj ochorenia, alebo sa vyhnúť zdedeniu patogénnej mitochondriálnej mutácie.

Princípy liečby mitochondriálnych chorôb

1. Symptomatická liečba:

Diéta sa robí v závislosti od patogenézy.

· Pri patológii transportu a oxidácie mastných kyselín sa odporúčajú časté a frakčné jedlá s poklesom obsahu kalórií v potravinách.

· V prípade narušenia metabolizmu kyseliny pyrohroznovej sa na kompenzáciu nedostatku acetyl-Co-A používa ketogénna diéta.

· Pri nedostatku enzýmov TCA sa používa časté kŕmenie.

· Pri nedostatku dýchacieho reťazca a oxidatívnej fosforylácii sa množstvo sacharidov znižuje.

Liečebná terapia.

· Lieky, ktoré aktivujú prenos elektrónov v dýchacom reťazci (koenzýmQ10 , vitamíny K1 a K3, prípravky kyseliny jantárovej, cytochróm C).

· Kofaktory enzymatických reakcií energetického metabolizmu (nikotínamid, riboflavín, karnitín, kyselina lipoová a tiamín).

· Prostriedky, ktoré znižujú stupeň laktátovej acidózy (dichlóracetát, dimefosfón).

· Antioxidanty (ubichinón, vitamín C a E).

Vylúčenie liekov, ktoré inhibujú energetický metabolizmus (barbituráty, chloramfenikol).

Mechanická ventilácia, antikonvulzíva, pankreatické enzýmy, transfúzia krvných zložiek.

Mitochondriálne choroby sú heterogénnou skupinou chorôb spôsobených poškodením určitých štruktúr v ľudských bunkách, ktoré sú nevyhnutné pri premene potravy na energiu. Mitochondriálne ochorenia spôsobujú zníženú produkciu energie a súvisiace symptómy.

Bunky sú stavebnými kameňmi ľudského tela, sú to mikroskopické štruktúry, ktoré sú spojené s membránou a obsahujú početné zložky - organely, zodpovedné za funkcie, ako je reprodukcia buniek, transport materiálov a syntéza bielkovín. Bunkové dýchanie, proces, pri ktorom sa molekuly potravy premieňajú na vysokoenergetické molekuly používané ako zdroj energie, prebieha v štruktúrach nazývaných mitochondrie. Mitochondriálna energia je nevyhnutná pre všetky bunkové funkcie.

Až do polovice dvadsiateho storočia sa o mitochondriálnych chorobách vedelo len málo. Prvá diagnóza mitochondriálnej poruchy bola stanovená v roku 1959 a genetický materiál mtDNA bol objavený v roku 1963. V 70. a 80. rokoch minulého storočia sa o mitochondriách vedelo oveľa viac a skupina mitochondriálnych porúch sa rozširuje dodnes. Výskum v 90. rokoch 20. storočia viedol ku klasifikácii mitochondriálnych chorôb.

Bežné mitochondriálne poruchy

K dnešnému dňu existuje viac ako štyridsať rôznych mitochondriálnych porúch. Niektoré z bežnejších porúch zahŕňajú:

Kearns-Sayreov syndróm (KSS). KSS sa zvyčajne vyskytuje pred 20. rokom života. Symptómy zahŕňajú postupné ťažkosti s pohybom očí, ovisnuté viečka, svalovú slabosť, nízky vzrast, stratu sluchu, stratu koordinácie, srdcové problémy, kognitívne oneskorenia a cukrovku.

Myoklonová epilepsia s prerušenými červenými vláknami (MERRF). MERFF je mitochondriálny syndróm, pri ktorom sa mikroskopicky deteguje mitochondriálny defekt, ako aj tkanivová abnormalita nazývaná „roztrhané červené vlákna“. Symptómy zahŕňajú záchvaty, stratu koordinácie, nízky vzrast, nahromadenie kyseliny mliečnej v krvi, ťažkosti s rozprávaním, demenciu a svalovú slabosť.

Mitochondriálna encefalomyopatia s laktátovou acidózou a mozgovou príhodou (MELAS). MELAS je progresívne ochorenie, mitochondriálny syndróm postihuje viaceré orgánové systémy, vrátane centrálneho nervového systému, srdcového svalu, kostrového svalstva a gastrointestinálneho traktu. Symptómy zahŕňajú svalovú slabosť, mŕtvicu, paralýzu očných svalov a kognitívne poruchy.

Leberova dedičná neuropatia zrakového nervu(LHON). LHON spôsobuje progresívnu stratu zraku vedúcu k rôznym stupňom slepoty a postihuje predovšetkým mužov nad 20 rokov. Môžu sa vyskytnúť aj srdcové anomálie.

Leeov syndróm. Toto degeneratívne ochorenie mozgu je zvyčajne diagnostikované v mladom veku. Zhoršenie je často sprevádzané príznakmi, ako sú záchvaty, demencia, ťažkosti s kŕmením a rečou, respiračná dysfunkcia, srdcové problémy a svalová slabosť. Prognóza je vo všeobecnosti zlá a smrť nastáva v priebehu niekoľkých rokov.

Mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalomyopatia (MNGIE). Medzi hlavné príznaky patria príznaky, ktoré napodobňujú gastrointestinálnu obštrukciu a abnormality nervového systému. Ďalšie príznaky môžu zahŕňať paralýzu očných svalov, svalovú slabosť, stratu koordinácie a abnormality mozgu.

Pearsonov syndróm. Symptómy sa zvyčajne objavujú najskôr v detstve, pričom charakteristiku tohto zriedkavého syndrómu zvýrazňuje dysfunkcia pankreasu a anémia. Komplikácie - obezita, hnačka, zväčšenie pečene a iné znaky.

Neuropatia, ataxia a retinitis pigmentosa (NARP). Symptómy tejto poruchy zahŕňajú poruchy nervového systému, stratu koordinácie a progresívnu stratu zraku. Môže tiež viesť k oneskoreniu vývoja, demencii, svalovej slabosti. Zvyčajne sa vyskytuje v detstve.

Príčiny mitochondriálnych porúch

Hoci mitochondriálne choroby môžu byť spôsobené poškodením mitochondriálneho genetického materiálu, a teda ovplyvniť ktorúkoľvek zo stoviek chemických reakcií potrebných na premenu kyslíka a živín na energiu, všetky majú jedno spoločné: schopnosť mitochondrií produkovať energiu je narušená. Odpadové produkty z početných reakcií sa môžu začať hromadiť v bunkách a zasahovať do iných chemických reakcií a časom spôsobiť ďalšie poškodenie mitochondrií.

Dedičnosť mitochondriálnych chorôb

V mnohých prípadoch sa mitochondriálna porucha prenáša geneticky z rodiča na dieťa. To môže byť často užitočné pri určovaní typu dedičstva. Genetické defekty sa môžu preniesť cez nDNA, genetický materiál, ktorý určuje väčšinu dedičných charakteristík, alebo cez mtDNA. Niektoré typy dedičných mitochondriálnych porúch zahŕňajú:

Autozomálne recesívna dedičnosť. Každý človek má dve sady génov, z ktorých každá je zdedená od jedného rodiča. V prípade niektorých genetických chorôb musí mať človek dve kópie defektného génu, aby mal príznaky choroby; a ak je chybný iba jeden z dvoch génov, potom sa osoba považuje za nosiča. Pri autozomálne recesívnej dedičnosti jedinec dostane defektný gén od každého rodiča.

materské dedičstvo. MtDNA sa prenáša iba z matky na dieťa, pretože mitochondrie spermií sú v chvoste spermií, ktoré sa nezúčastňujú na počatí. Niektoré mitochondriálne poruchy sa preto môžu prenášať iba z matky na dieťa.

X-chromozómová recesívna dedičnosť. Pohlavie dieťaťa je určené dedičnosťou reťazcov DNA nazývaných chromozómy. Žena zdedí dva chromozómy X, zatiaľ čo mužské dieťa zdedí chromozóm X od jedného rodiča a chromozóm Y od druhého. Ak sa defektný gén kódujúci ochorenie nájde na chromozóme X, potom dieťa mužského pohlavia nemôže mať zdravú kópiu génu (pretože má iba jeden chromozóm X); teda bude mať poruchy. Dievčatá sú menej ohrozené, pretože musia mať dve kópie defektného génu (jedna na každom chromozóme X), aby sa u nich vyvinula choroba.


Autozomálne dominantná dedičnosť. Na rozdiel od autozomálne recesívnej dedičnosti sa na rozvoj poruchy musí zdediť iba jedna chybná kópia génu, takže u dieťaťa je 50-percentná šanca, že sa porucha u dieťaťa rozvinie.

V niektorých prípadoch ľudia bez genetického faktora trpia mitochondriálnym syndrómom. Tieto prípady sa nazývajú príležitostné alebo sporadické a môžu byť spôsobené rôznymi príčinami, vrátane určitých liekov (napríklad tých, ktoré sa používajú na liečbu HIV), anorexie, vystavenia určitým toxínom, predĺženého obdobia nedostatku kyslíka alebo veku rodičov.

Príznaky mitochondriálneho syndrómu

Keďže viac ako 90 percent energie potrebnej pre ľudské telo je generovaných mitochondriami, účinky mitochondriálnych porúch môžu byť ďalekosiahle. Výskum ukazuje, že mozog, nervy, kostrové svaly, pečeň, srdce, obličky, načúvací prístroj, oči a pankreas sú obzvlášť postihnuté kvôli vysokej energetickej náročnosti. Niektoré z najbežnejších príznakov mitochondriálnej choroby v orgánových systémoch zahŕňajú nasledovné:


Medzi ďalšie príznaky patria vývojové poruchy u malých detí, slabý rast, nízky vzrast, zvýšená únava, problémy s dýchaním, prehĺtaním a zvýšené riziko infekcií.

Diagnostika mitochondriálnych chorôb

Množstvo symptómov, ktoré sa prejavujú u detí trpiacich mitochondriálnymi poruchami, je spoločné pre mnohé iné choroby. Znakom mitochondriálnej poruchy, ktorá ju odlišuje od iných chorôb s podobnými symptómami, sú často ďalšie symptómy, ktoré nie sú zvyčajne prítomné pri nemitochondriálnej chorobe.

Vzhľadom na komplexnú povahu mitochondriálnych porúch lekári pristupujú k diagnostike takýchto chorôb mnohostranne. Proces zvyčajne začína komplexným lekárskym vyšetrením, zhodnotením zdravotnej a rodinnej anamnézy pacienta. Často sa robí neurologické vyšetrenie, aby sa zistilo, či existujú nejaké abnormality mozgu. Na diagnostiku mitochondriálneho syndrómu a vylúčenie iných ochorení sa môžu vykonať rozsiahlejšie testy. Niektoré z týchto testovacích metód sú nasledovné:

počiatočné ohodnotenie. Prvá línia testovania zvyčajne zahŕňa najmenej invazívne metódy, ako je testovanie vzorky krvi na vyhodnotenie. V niektorých prípadoch môže byť diagnóza stanovená na základe krvných testov; u iných môžu krvné testy naznačovať, že je potrebné ďalšie testovanie.

Sekundárne hodnotenie. Tieto testy môžu byť intenzívnejšie, agresívnejšie a/alebo so sebou nesú viac rizík. Príklady zahŕňajú lumbálnu punkciu, analýzu moču, zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), ďalšie krvné testy, elektrokardiogram (EKG).

Terciárne hodnotenie. Komplikované a/alebo invazívne postupy, ako je kožné testovanie alebo svalová biopsia. V niektorých prípadoch sú na stanovenie definitívnej diagnózy potrebné terciárne testy.

V určitej situácii nemusí byť lekár schopný diagnostikovať pacienta s konkrétnou mitochondriálnou poruchou, a to ani po dôkladnom vyhodnotení. Preto treba mať na pamäti, že napriek náročnosti testovania mitochondriálnych porúch nie je ich diagnostika vždy možná.

Liečba mitochondriálnych ochorení

Neexistujú žiadne špecifické lieky na liečbu mitochondriálnych porúch. Liečebný plán sa zameriava predovšetkým na oddialenie progresie ochorenia alebo zníženie symptómov pacienta. Metódy liečby závisia od mnohých faktorov vrátane typu ochorenia, veku človeka, postihnutých orgánov a jeho zdravotného stavu. Nie všetci pacienti profitujú z liečby.

Terapia medzitým môže pozostávať z kurzov vitamínov, výživových doplnkov, fyzickej alebo pracovnej terapie, tradičných liekov, ako sú:

  • vitamíny ako vitamíny B (tiamín, riboflavín, niacín, kyselina listová, biotín a kyselina pantoténová), vitamín E, vitamín C,
  • koenzým Q10 (CoQ10), ktorý sa podieľa na bunkovom dýchaní v normálnych mitochondriách,
  • levokarnitín užívaný perorálne alebo intravenózne,
  • antioxidačná terapia,
  • fyzikálnej alebo pracovnej terapie myopatií.

U niektorých pacientov môže zlepšiť ich stav minimalizácia fyziologických faktorov, ako je extrémny chlad, vysoké teploty, zlá výživa, pôst a nedostatok spánku. Alkohol, cigaretový dym a glutaman sodný môžu tiež zhoršiť mitochondriálne poruchy.

V niektorých prípadoch je potrebná správne navrhnutá strava, aby sa predišlo zhoršeniu príznakov. Rodičia dieťaťa postihnutého mitochondriálnym syndrómom by sa mali poradiť s odborníkom na výživu, aby vytvorili individuálny jedálniček. Individuálny stravovací plán môže zahŕňať jedenie malých, častých jedál, zvýšenie alebo zníženie príjmu tukov a vyhýbanie sa alebo dopĺňanie určitých vitamínov alebo minerálov.

Nový výskum

Vedci hľadajú lieky na liečbu mitochondriálnych chorôb. Problém komplikuje skutočnosť, že tieto ochorenia sú veľmi zriedkavé: napríklad celkový počet pacientov s MELAS nepresahuje 60 tisíc ľudí na celom svete, čo spôsobuje, že vývoj liekov na takéto ochorenia je nerentabilný. Napriek tomu sa objavili lieky, ktoré sú celkom účinné v boji proti prejavom mitochondriálnej patológie.

Takže na liečbu Friedreichovej ataxie sa používa liek EPI-743, ktorý preukázal svoju účinnosť v niekoľkých štúdiách. Tento nástroj vám umožňuje optimalizovať produkciu energie v mitochondriách a znižovať redoxnú nerovnováhu.

Pri liečbe encefalomyelopatie (MELAS) preukázal určitý pozitívny účinok L-arginín, ktorého intravenózne a perorálne podanie umožnilo znížiť závažnosť hlavných príznakov tohto ochorenia: bolesti hlavy, nevoľnosť s vracaním, poruchy videnia a vedomia. Ukázala to 9-ročná štúdia japonských vedcov.

Prognóza mitochondriálnych porúch

Prognóza individuálneho mitochondriálneho ochorenia závisí od mnohých faktorov, vrátane špecifickej poruchy, spôsobu dedičnosti, veku pacienta a postihnutých orgánov. Napríklad dve deti trpiace rovnakým mitochondriálnym ochorením môžu mať dva úplne odlišné liečebné cykly. V niektorých prípadoch môžu byť pacienti schopní kontrolovať svoje symptómy do značnej miery rôznymi postupmi, alebo ak je progresia ochorenia pomalá. V iných prípadoch choroba postupuje rýchlo a vedie k nevyhnutnej smrti.

V prípade dieťaťa ohrozeného mitochondriálnymi poruchami môžu mať rodičia záujem o genetické poradenstvo. Genetické testovanie však nemôže presne určiť, ako a kedy sa u dieťaťa môže vyvinúť mitochondriálna choroba alebo jej závažnosť.

Odmietnutie zodpovednosti: Informácie uvedené v tomto článku o mitochondriálnych ochoreniach sú určené len na informovanie čitateľa. Nemôže byť náhradou za radu zdravotníckeho pracovníka.

Mitochondriálne choroby predstavujú veľkú heterogénnu skupinu dedičných chorôb a patologických stavov spôsobených poruchami štruktúry a funkcií mitochondrií a tkanivového dýchania. Podľa zahraničných výskumníkov je frekvencia týchto ochorení u novorodencov 1:5000.

Kód ICD-10

Metabolické poruchy, trieda IV, E70-E90.

Štúdium podstaty týchto patologických stavov sa začalo v roku 1962, keď skupina výskumníkov opísala 30-ročného pacienta s netyreoidálnym hypermetabolizmom, svalovou slabosťou a vysokou úrovňou bazálneho metabolizmu. Predpokladá sa, že tieto zmeny sú spojené s porušením procesov oxidačnej fosforylácie v mitochondriách svalového tkaniva. V roku 1988 iní vedci prvýkrát informovali o objave mutácie v mitochondriálnej DNA (mtDNA) u pacientov s myopatiou a optickou neuropatiou. O desať rokov neskôr boli nájdené mutácie v jadrových génoch kódujúcich komplexy dýchacieho reťazca u malých detí. V štruktúre detských chorôb sa tak vytvoril nový smer - mitochondriálna patológia, mitochondriálne myopatie, mitochondriálne encefalomyopatie.

Mitochondrie sú vnútrobunkové organely, ktoré sú vo forme niekoľkých stoviek kópií prítomné vo všetkých bunkách (okrem erytrocytov) a produkujú ATP. Dĺžka mitochondrií je 1,5 µm, šírka je 0,5 µm. Ich obnova prebieha nepretržite počas celého bunkového cyklu. Organela má 2 membrány – vonkajšiu a vnútornú. Z vnútornej membrány sa dovnútra rozprestierajú záhyby nazývané cristae. Vnútorný priestor je vyplnený matricou - hlavnou homogénnou alebo jemnozrnnou substanciou bunky. Obsahuje kruhovú molekulu DNA, špecifickú RNA, granule vápenatých a horečnatých solí. Na vnútornej membráne sú fixované enzýmy podieľajúce sa na oxidatívnej fosforylácii (komplex cytochrómov b, c, a a a3) a prenose elektrónov. Ide o membránu premieňajúcu energiu, ktorá premieňa chemickú energiu oxidácie substrátu na energiu, ktorá sa akumuluje vo forme ATP, kreatínfosfátu atď. Enzýmy podieľajúce sa na transporte a oxidácii mastných kyselín sa koncentrujú na vonkajšej membráne. Mitochondrie sú schopné sebareplikácie.

Hlavnou funkciou mitochondrií je aeróbna biologická oxidácia (tkanivové dýchanie pomocou kyslíka bunkou) - systém využitia energie organických látok s jej postupným uvoľňovaním v bunke. V procese tkanivového dýchania dochádza k postupnému prenosu vodíkových iónov (protónov) a elektrónov cez rôzne zlúčeniny (akceptory a donory) na kyslík.

V procese katabolizmu aminokyselín vznikajú sacharidy, tuky, glycerol, oxid uhličitý, voda, acetyl-koenzým A, pyruvát, oxalacetát, ketoglutarát, ktoré následne vstupujú do Krebsovho cyklu. Výsledné vodíkové ióny sú akceptované adenínovými nukleotidmi - adenínovými (NAD +) a flavínovými (FAD +) nukleotidmi. Redukované koenzýmy NADH a FADH sa oxidujú v dýchacom reťazci, ktorý predstavuje 5 respiračných komplexov.

V procese prenosu elektrónov sa energia akumuluje vo forme ATP, kreatínfosfátu a iných makroergických zlúčenín.

Dýchací reťazec predstavuje 5 proteínových komplexov, ktoré vykonávajú celý komplexný proces biologickej oxidácie (tabuľka 10-1):

  • 1. komplex - NADH-ubichinón reduktáza (tento komplex pozostáva z 25 polypeptidov, z ktorých syntéza 6 je kódovaná mtDNA);
  • 2. komplex - sukcinát-ubichinón oxidoreduktáza (pozostáva z 5-6 polypeptidov, vrátane sukcinátdehydrogenázy, kódovaných iba mtDNA);
  • 3. komplex - cytochróm C-oxidoreduktáza (prenáša elektróny z koenzýmu Q do komplexu 4, pozostáva z 9-10 proteínov, syntéza jedného z nich je kódovaná mtDNA);
  • 4. komplex - cytochrómoxidáza [pozostáva z 2 cytochrómov (a a a3), kódovaných mtDNA];
  • 5. komplex - mitochondriálna H + -ATPáza (pozostáva z 12-14 podjednotiek, uskutočňuje syntézu ATP).

Okrem toho sú elektróny 4 mastných kyselín, ktoré prechádzajú beta-oxidáciou, prenášané proteínom nesúcim elektróny.

V mitochondriách prebieha ďalší dôležitý proces – beta-oxidácia mastných kyselín, ktorej výsledkom je vznik acetyl-CoA a esterov karnitínu. V každom cykle oxidácie mastných kyselín prebiehajú 4 enzymatické reakcie.

Prvý stupeň zabezpečujú acyl-CoA dehydrogenázy (s krátkym, stredným a dlhým reťazcom) a 2 nosiče elektrónov.

V roku 1963 sa zistilo, že mitochondrie majú svoj vlastný jedinečný genóm zdedený matkou. Predstavuje ho jeden malý kruhový chromozóm dlhý 16 569 bp, kódujúci 2 ribozomálne RNA, 22 transferových RNA a 13 podjednotiek enzýmových komplexov elektrónového transportného reťazca (sedem z nich patrí do komplexu 1, jeden do komplexu 3, tri do komplexu 4, dva - až komplex 5). Väčšina mitochondriálnych proteínov zapojených do procesov oxidatívnej fosforylácie (asi 70) je kódovaná jadrovou DNA a iba 2 % (13 polypeptidov) sa syntetizuje v mitochondriálnej matrici pod kontrolou štrukturálnych génov.

Štruktúra a funkcia mtDNA sa líši od štruktúry a funkcie jadrového genómu. Po prvé, neobsahuje intróny, čo poskytuje vysokú hustotu génov v porovnaní s jadrovou DNA. Po druhé, väčšina mRNA neobsahuje 5'-3' nepreložené sekvencie. Po tretie, mtDNA má D-slučku, ktorá je jej regulačnou oblasťou. Replikácia je dvojkrokový proces. Odhalili sa aj rozdiely medzi genetickým kódom mtDNA a jadrovým. Za zmienku stojí najmä to, že existuje veľké množstvo kópií prvého. Každá mitochondria obsahuje 2 až 10 kópií alebo viac. Vzhľadom na skutočnosť, že bunky môžu obsahovať stovky a tisíce mitochondrií, môže existovať až 10 000 kópií mtDNA. Je veľmi citlivý na mutácie a v súčasnosti boli identifikované 3 typy takýchto zmien: bodové mutácie proteínov kódujúcich gény mtDNA (mit- mutácie), bodové mutácie v génoch mtDNA-tRNA (sy/7-mutácie) a veľké prestavby mtDNA (p-mutácie).

Normálne je celý bunkový genotyp mitochondriálneho genómu identický (homoplazma), avšak keď dôjde k mutáciám, časť genómu zostáva identická, zatiaľ čo druhá časť zostáva zmenená. Tento jav sa nazýva heteroplazmia. K manifestácii mutantného génu dochádza, keď počet mutácií dosiahne určitú kritickú úroveň (prah), po ktorej dôjde k narušeniu procesov bunkovej bioenergetiky. To vysvetľuje skutočnosť, že pri minimálnych poruchách budú trpieť predovšetkým energeticky závislé orgány a tkanivá (nervový systém, mozog, oči, svaly).

príspevok aktualizovaný 28.02.2019

Úvod(vlastnosti ľudských mitochondrií). Znakom fungovania mitochondrií je prítomnosť vlastného mitochondriálneho genómu - kruhovej mitochondriálnej DNA (mtDNA) obsahujúcej 37 génov, ktorých produkty sa podieľajú na procese tvorby energie v dýchacom reťazci mitochondrií. mtDNA sa nachádza vo vnútornej membráne mitochondrií a pozostáva z piatich konjugovaných enzýmových komplexov, ktoré majú celkovo 86 podjednotiek. Sú kódované najmä jadrovými génmi (nDNA), ale sedem podjednotiek prvého enzýmového komplexu (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), jedna z tretej (cytochróm b), tri zo štvrtej (COI , COII, COIII) a dva z piatych (ATPáza 6 a 8) sú kódované štruktúrnymi génmi mtDNA. Enzýmové komplexy (t.j. proteíny) kódované jadrovými (nDNA) aj mitochondriálnymi génmi (mtDNA) sa teda podieľajú na poskytovaní rôznych biochemických funkcií mitochondrií.

Poznámka! Hlavné biochemické procesy, ktoré súvisia s energetickým metabolizmom a vyskytujú sa v mitochondriách sú: cyklus trikarboxylových kyselín (Krebsov cyklus), beta-oxidácia mastných kyselín, karnitínový cyklus, transport elektrónov v dýchacom reťazci a oxidačná fosforylácia. Ktorýkoľvek z týchto procesov môže byť narušený a spôsobiť mitochondriálnu nedostatočnosť.

Príčina mitochondriálnej choroby (ďalej len MB). Hlavnými vlastnosťami mitochondriálneho genómu je cytoplazmatická dedičnosť génov, absencia rekombinácií (t.j. reorganizácia genetického materiálu výmenou jednotlivých segmentov, oblastí, dvojzávitníc DNA) a vysoká rýchlosť mutácií. Mitochondriálny genóm sa vyznačuje výraznou nestabilitou a vysokou mierou nukleotidových substitúcií, v priemere 10–17-krát vyššou ako je rýchlosť mutácií jadrových génov, a často sa v ňom počas života jedinca vyskytujú somatické mutácie. Bezprostredná príčina vzniku a rozvoja mitochondriálnej dysfunkcie spočíva v poruchách systému oxidačnej fosforylácie, nedokonalosti reparačných mechanizmov, absencii histónov a prítomnosti voľných kyslíkových radikálov, ktoré sú vedľajšími produktmi aeróbneho dýchania.

Mutácie v mitochondriálnom genóme sú charakterizované fenoménom [ !!! ] heteroplazmia, pri ktorej (kvôli špecifickosti mitochondriálnej dedičnosti) v dôsledku bunkového delenia dochádza k distribúcii (ktorá sa značne líši – od 1 do 99 %) mutantnej mtDNA medzi dcérskymi bunkami náhodne a nerovnomerne, v dôsledku ktoré kópie mtDNA nesú normálnu a/alebo mutantnú alelu. Súčasne sa rôzne tkanivá tela alebo susedné oblasti toho istého tkaniva môžu líšiť v stupni heteroplazmy, t.j. podľa stupňa prítomnosti a pomeru v bunkách tela mitochondrií s mutantnou aj normálnou mtDNA (v ďalších generáciách môžu mať niektoré bunky len normálnu mtDNA, iná časť iba mutantnú a tretia časť - oba typy mtDNA) . Obsah mitochondrií s mutantnou mtDNA sa postupne zvyšuje. Kvôli tomuto „lag period“ (z anglického „lag“ – oneskorenie) budúci pacienti často dosahujú sexuálnu zrelosť (a dávajú potomkov, takmer vždy nesúcich tie isté mutácie v mtDNA). Keď počet mutantných kópií mtDNA v bunke dosiahne určitý koncentračný prah, energetický metabolizmus v bunkách je výrazne narušený a prejaví sa vo forme ochorenia (poznámka: znakom dedičnej MB je často úplná absencia akejkoľvek patologickej príznaky na začiatku pacientovho života).

Poznámka! Heteroplazma je charakterizovaná súčasnou existenciou mutantnej a normálnej mtDNA v tej istej bunke, tkanive alebo orgáne, čo určuje závažnosť, povahu a vek prejavu MB. Počet zmenenej mtDNA sa môže pod vplyvom rôznych faktorov zvyšovať aj s vekom a postupne dosiahnuť úroveň, ktorá môže spôsobiť klinické prejavy ochorenia.

V súlade s vyššie uvedenými znakmi dvojitého mitochondriálneho genómu môže byť typ dedičnosti MB odlišný. Keďže mtDNA v tele je takmer výlučne materského pôvodu, pri prenose mitochondriálnej mutácie na potomstvo dochádza v rodokmeni k materskému typu dedičnosti – ochorejú všetky deti chorej matky. Ak dôjde k mutácii v jadrovom géne (nDNA) kódujúcom syntézu mitochondriálneho proteínu, choroba sa prenáša podľa klasických mendelovských zákonov. Niekedy sa mutácia mtDNA (zvyčajne delécia) vyskytne de novo v ranom štádiu ontogenézy a potom sa ochorenie prejaví ako sporadický prípad.

Poznámka! V súčasnosti je známych viac ako 100 bodových mutácií a niekoľko stoviek štrukturálnych preskupení mtDNA, ktoré sú spojené s charakteristickými neuromuskulárnymi a inými mitochondriálnymi syndrómami, od smrteľných v neonatálnom období života až po choroby s neskorým nástupom.

Definícia. MB možno charakterizovať ako ochorenia spôsobené genetickými a štrukturálno-biochemickými defektmi mitochondrií a sprevádzané poruchou tkanivového dýchania a v dôsledku toho systémovým defektom energetického metabolizmu, v dôsledku ktorého sú energeticky najviac závislé tkanivá a ciele orgány sú postihnuté v rôznych kombináciách: mozog, kostrové svaly a myokard (mitochondriálne encefalomyopatie), pankreas, orgán zraku, obličky, pečeň. Klinicky sa porušenia v týchto orgánoch môžu prejaviť v akomkoľvek veku. Zároveň heterogenita symptómov sťažuje klinickú diagnostiku týchto ochorení. Potreba vylúčiť MB vzniká v prítomnosti multisystémových prejavov, ktoré nezapadajú do bežného patologického procesu. Frekvencia dysfunkcie dýchacieho reťazca sa odhaduje od 1 na 5-10 tisíc až 4-5 na 100 tisíc novorodencov.

Semiotika. Neuromuskulárna patológia pri MB je zvyčajne reprezentovaná demenciou, záchvatmi, ataxiou, optickou neuropatiou, retinopatiou, senzorineurálnou hluchotou, periférnou neuropatiou a myopatiou. Avšak asi 1/3 pacientov s MB má normálnu inteligenciu a žiadne neuromuskulárne prejavy. MB zahŕňa najmä Kearnsovu-Sayrovu encefalokardiomyopatiu (retinitis pigmentosa, externá oftalmoplégia, úplný srdcový blok); MERRF syndróm (myoklonová epilepsia, "roztrhané" červené vlákna); (mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza, epizódy podobné mŕtvici); Pearsonov syndróm (encefalomyopatia, ataxia, demencia, progresívna vonkajšia oftalmoplégia); syndróm NAPR (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa); a niektoré formy oftalmopatickej myopatie. Všetky tieto formy spája myopatický syndróm vyjadrený v tej či onej miere.

Poznámka! Dva hlavné klinické príznaky MB sú nárast počtu orgánov a tkanív zapojených do patologického procesu v priebehu času, ako aj takmer nevyhnutné poškodenie centrálneho nervového systému. Polymorfizmus klinických prejavov, vrátane poškodenia orgánov, ktoré na prvý pohľad fyziologicky a morfologicky nesúvisia, v kombinácii s rôznymi periódami prejavov a stabilnou progresiou symptómov ochorenia s vekom, umožňuje podozrenie na [genetickú] mtDNA. mutácia.

Poznámka! V klinickej praxi má veľký význam schopnosť odlíšiť klinický obraz MB od bežnejších somatických, autoimunitných, endokrinných a iných patologických stavov, z ktorých väčšina je liečiteľná. Pred priradením špecifických genetických a biochemických testov pacientovi na zistenie mitochondriálnej patológie je potrebné vykonať dôkladné posúdenie rodinnej anamnézy, údajov z rutinných klinických a laboratórno-inštrumentálnych metód vyšetrenia.

Diagnostika . Algoritmus na diagnostiku akéhokoľvek MB by mal zahŕňať nasledujúce kroky: [ 1 ] identifikácia typického klinického obrazu mitochondriálneho syndrómu alebo „nevysvetliteľnej“ multisystémovej lézie a dedičná anamnéza potvrdzujúca materský typ dedičnosti; [ 2 ] ďalšie diagnostické vyhľadávanie by malo byť zamerané na detekciu bežných markerov mitochondriálnej dysfunkcie: zvýšenie hladiny laktátu/pyruvátu v krvnom sére a mozgovomiechovom moku, porušenie metabolizmu sacharidov, bielkovín, aminokyselín, ako aj klinický obraz zahŕňajúci najmenej tri z týchto systémov v patologickom procese: CNS, kardiovaskulárny systém, svalový, endokrinný, renálny, orgány zraku a sluchu; [ 3 ] v prípade klinických a potvrdených laboratórnych a inštrumentálnych príznakov mitochondriálnej patológie sa vykonáva PCR analýza krvných lymfocytov na cielené vyhľadávanie bodových mutácií mtDNA; štúdia, ktorá sa považuje za zlatý štandard diagnostiky MB [cytopatií] - biopsia kostrového svalstva s histochemickými, elektrónmikroskopickými, imunologickými a molekulárno-genetickými analýzami, charakteristické zmeny, ktoré nastanú pri akejkoľvek MB (pozri nižšie); [ 5 ] najcitlivejšími testami na diagnostiku MB sú metódy na hodnotenie úrovne patologickej heteroplazmy mtDNA v rôznych orgánoch a tkanivách: fluorescenčná PCR, klonovanie, denaturačná vysokoúčinná kvapalinová chromatografia, sekvenovanie, Southern blot hybridizácia atď.

Histochemická štúdia vzoriek svalovej biopsie pacientov, vrátane farbenia trichrómom podľa Gomoryho metódy, demonštruje zmeny charakteristické pre MB - roztrhané červené vlákna myofibríl, ktoré obsahujú veľké množstvo proliferujúcich a poškodených mitochondrií, tvoriacich aglomeráty pozdĺž periférie svalového vlákna . V tomto prípade by mal byť počet roztrhaných červených vlákien v biopsii ≥ 2 %. Enzýmovo-histochemická analýza ukazuje nedostatok cytochróm C-oxidázy v 2 a 5 % myofibríl (u pacientov mladších ako 50 rokov a starších ako 50 rokov) z ich celkového počtu v bioptických vzorkách. Histochemická analýza aktivity sukcinátdehydrogenázy (SDH) demonštruje CDH-pozitívne farbenie myofibríl (roztrhané modré vlákna), čo v kombinácii s SDH-pozitívnym farbením arteriálnych stien, ktoré zásobujú svaly krvou, indikuje vysoký stupeň poškodenia mitochondrií myocytov. Pri vykonávaní elektrónovej mikroskopie vzoriek svalovej biopsie sa zisťujú patologické inklúzie, štrukturálne prestavby mitochondrií, zmeny ich tvaru, veľkosti a počtu.

Poznámka! Napriek výraznému pokroku od objavenia genetických mutácií mtDNA má väčšina diagnostických metód používaných v klinickej praxi nízky stupeň špecifickosti pre jednotlivé MB. Preto diagnostické kritériá pre konkrétny MB pozostávajú predovšetkým z kombinácie špecifických klinických a morfologických vzorcov.

Zásady liečby . Terapia MB (cytopatií) je výlučne symptomatická a je zameraná na zníženie rýchlosti progresie ochorenia, ako aj na zlepšenie kvality života pacientov. Na tento účel sa pacientom predpisuje štandardná kombinácia liekov, medzi ktoré patrí koenzým Q10, idebenón – syntetický analóg CoQ10, kreatín, kyselina listová, vitamíny B2, B6, B12 a ďalšie lieky zlepšujúce redoxné reakcie v bunkách (elektrónnosičové lieky v dýchací reťazec a kofaktory enzymatických reakcií energetického metabolizmu). Tieto zlúčeniny stimulujú syntézu molekúl ATP a znižujú aktivitu procesov voľných radikálov v mitochondriách. Medzitým, podľa systematického prehľadu, väčšina liekov s antioxidačnými a metabolickými účinkami používaných pri MB nebola hodnotená vo veľkých randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách. Preto je ťažké posúdiť závažnosť ich terapeutického účinku a prítomnosť významných vedľajších účinkov.

Prečítajte si viac o MB v nasledujúcich zdrojoch:

článok "Neuromuskulárna patológia pri mitochondriálnych ochoreniach" L.A. Sayková, V.G. Pustozery; Petrohradská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania Roszdrav (časopis „Bulletin Petrohradskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania“ 2009) [čítať];

článok "Chronické choroby nezápalovej genézy a mutácie ľudského mitochondriálneho genómu" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Želankin, M.A. Sazonová, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Inovačné centrum Skolkovo. Výskumný ústav aterosklerózy, Moskva; Výskumný ústav všeobecnej patológie a patofyziológie GBOU Ruskej akadémie lekárskych vied, Moskva; Ústav klinickej kardiológie. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie (časopis „Kardiologický bulletin“ č. 1, 2012) [čítať];

článok "Mitochondriálna DNA a ľudská dedičná patológia" N.S. Prochorová, L.A. Demidenko; Katedra lekárskej biológie, Štátna inštitúcia „Krymská štátna lekárska univerzita pomenovaná po I.I. S.I. Georgievsky“, Simferopol (časopis „Tauride Medical and Biological Bulletin“ č. 4, 2010) [čítať];

článok "Mitochondriálny genóm a ľudské mitochondriálne choroby" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukerník; Ústav chemickej biológie a základnej medicíny, Sibírska pobočka Ruskej akadémie vied, Novosibirsk (časopis "Molecular Biology" č. 5, 2010) [čítať];

článok „Vyhliadky mitochondriálnej medicíny“ od D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorová, I.B. Pevzner, M.A. Morosanová, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskovská štátna univerzita M.V. Lomonosov, Ústav fyzikálnej a chemickej biológie pomenovaný po A.I. A.N. Belozersky, Výskumný ústav mitoinžinierstva, Centrum výskumu laserov, Fakulta bioinžinierstva a bioinformatiky; Ruská národná výskumná lekárska univerzita. N.I. Pirogov (časopis "Biochémia" č. 9, 2013) [čítať];

článok "Mŕtvica pri mitochondriálnych chorobách" N.V. Pizov; Klinika nervových chorôb s kurzami neurochirurgie a lekárskej genetiky, SBEI HPE "Yaroslavl State Medical Academy" (časopis "Neurológia, neuropsychiatria, psychosomatika" č. 2, 2012) [čítať];

článok "Diagnostika a prevencia mitochondriálnych chorôb u detí s jadrovým kódovaním" E.A. Nikolajev; Výskumný klinický ústav pediatrie, Moskva (časopis „Ruský bulletin perinatológie a pediatrie“ č. 2, 2014) [čítať];

článok "Epilepsia u detí s mitochondriálnymi chorobami: znaky diagnostiky a liečby" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Ruská národná výskumná lekárska univerzita. N.I. Pirogov z Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, Moskva (časopis „Epilepsia a paroxyzmálne stavy“ č. 2, 2012) [čítať];

článok "Mitochondriálna patológia a problémy patogenézy duševných porúch" od V.S. Suchorukov; Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie Rosmedtekhnologii (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 6, 2008) [čítať];

článok "Algoritmus na diagnostiku mitochondriálnych encefalomyopatií" S.N. Illarioshkin (časopis Nervové choroby č. 3, 2007) [čítať];

článok "Aktuálne otázky liečby mitochondriálnych porúch" od V.S. Suchorukov; Federálna štátna rozpočtová inštitúcia „Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie“ Ministerstva zdravotníctva Ruska (časopis „Účinná farmakoterapia. Pediatria“ č. 4, 2012 [čítať];

článok „Leukoencefalopatia s prevládajúcou léziou mozgového kmeňa, miechy a zvýšeným laktátom v MR spektroskopii (klinické pozorovanie)“ V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Pediatrická lekárska univerzita v Petrohrade, Petrohrad, Rusko (časopis „Neurochirurgia a neurológia detstva“ č. 1, 2013) [čítať];

učebná pomôcka pre študentov 3. ročníka lekárskej diagnostickej fakulty lekárskych vysokých škôl "Dedičné mitochondriálne choroby" T.S. Ugolník, I. V. Manaenková; Vzdelávacia inštitúcia "Štátna lekárska univerzita v Gomeli", Katedra patologickej fyziológie, 2012 [čítať];

rýchlo: Mitochondriálne choroby(neurodegenerácia) - na stránku so 17 odkazmi na zdroje (články, prezentácie atď.).


© Laesus De Liro

Podobné príspevky